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为解决现有血栓形成倾向筛查指南仅聚焦 “抗凝治疗时长” 的局限，研究人员开展主要遗传性血栓形成倾向实用指南研究，分析遗传因素对1抗凝药物类型及时长选择的影响，得出不同遗传特征的抗凝方案，为临床精准诊疗提供依据。
在人体的凝血与抗凝平衡体系中，遗传性血栓形成倾向如同隐藏的 “定时炸弹”，因其遗传突变打破止血平衡，悄然埋下血栓栓塞的隐患。目前，临床虽已有关于血栓形成倾向筛查的相关指导，但过往讨论大多局限于筛查能否告知 “抗凝治疗的持续时间”，对于遗传性血栓形成倾向这一特殊类型，遗传因素究竟如何影响抗凝药物类型的选择及抗凝时长，尚缺乏系统且针对性的指导。为填补这一空白，来自华中科技大学同济医学院附属协和医院、法国艾克斯 - 马赛大学、西班牙穆尔西亚大学等机构的研究人员联合开展了针对主要遗传性血栓形成倾向的实用指南研究，相关成果发表在《The Innovation》。该研究旨在明确不同遗传因素对遗传性血栓形成倾向患者抗凝药物选择和抗凝持续时间的影响，为临床精准治疗提供科学依据。
研究人员主要采用了以下关键技术方法：一是基因检测技术，包括 Sanger 测序、下一代测序（NGS）靶向基因 panel 用于检测基因突变，以及 multiplex ligation - dependent probe amplification（MLPA）和第三代测序用于识别大结构变异或拷贝数改变；二是功能活性测定，如抗凝血酶（AT）活性测定、蛋白 C（PC）活性测定、游离蛋白 S（PS）抗原检测等；三是采用 2011 年牛津循证医学中心框架来评估证据水平（LoE）并制定推荐意见。研究样本涉及中国未诱发静脉血栓栓塞（VTE）病例等。
疑似血栓形成倾向的筛查指征
通过对临床病例的分析和总结得出，在以下情况建议进行血栓形成倾向筛查（LoE 4）：包括年轻时（通常小于 50 岁）发生 VTE，尤其是无明显诱发因素如活动性恶性肿瘤、大手术或系统性血管炎；年轻时（通常小于 40 岁）发生缺血性卒中（IS）或心肌梗死（MI），尤其是无动脉粥样硬化危险因素；新生儿暴发性紫癜；非典型部位 VTE，如脑、门静脉、肠系膜或脾静脉；单次血栓事件中多部位 VTE；无局部解剖异常的复发性 VTE；标准抗血栓治疗期间血栓反应差或进展；华法林诱导的皮肤坏死；有血栓或确诊血栓形成倾向家族史的 VTE 患者。筛查虽不助于已计划长期抗凝患者的抗凝时长判断，但可指导抗凝药物选择、优化住院 VTE 风险评估及促进预防措施认知。在中国，未诱发 VTE 病例中遗传性 AT 缺乏和 F2 功能获得性突变患病率分别约为 11.2% 和 3.5%，常导致肝素和 / 或 AT 抵抗；遗传性 PC 和 PS 缺乏患病率分别约为 22.2% 和 18.7%，与华法林诱导皮肤坏死风险升高相关。
主要遗传性血栓形成倾向的诊断评估
经研究明确，以下检测可用于诊断遗传性血栓形成倾向（LoE 4）：PC 活性测定及 PROC1 基因分析；游离 PS 抗原检测及 PROS1 基因分析；AT 活性测定及 SERPINC1 基因分析（需注意罕见突变可能涉及 PMM2、MPI 或 ALG12）；因子 V Leiden 基因分型；凝血酶原 G20210A 突变分析；F2 Arg541 和 Arg596 突变分析。为减少获得性因素对抗凝蛋白水平的干扰，建议 3 个月后重复检测。定量抗原测定可用于缺乏亚型分型，基因检测可补充功能活性测定，提高遗传性异常检测灵敏度。
抗凝治疗和二级血栓预防
针对不同类型遗传性血栓形成倾向，研究给出了相应的抗凝治疗和预防建议（LoE 4）：
- 杂合子 PC 缺乏：急性血栓事件抗凝建议使用全剂量低分子肝素（LMWH）或直接口服抗凝药（DOACs），难治性血栓或严重并发症时使用 PC 浓缩物；二级预防建议使用预防剂量 DOACs 进行无限期抗凝，并定期随访，调整剂量的华法林为二线选择。
- 杂合子 PS 缺乏：急性血栓栓塞治疗类似 PC 缺乏，使用全剂量 LMWH 或 DOACs；二级血栓预防建议使用预防剂量 DOACs 进行无限期抗凝，并定期随访，调整剂量的华法林为二线选择。
- AT 缺乏：急性血栓事件治疗建议使用全剂量 DOACs 或 LMWH 桥接华法林，因 AT 缺乏常存在肝素抵抗，LMWH 单药治疗可能无效，必要时需调整剂量，难治性血栓、围手术期或围产期、DIC 时使用 AT 浓缩物；二级血栓预防建议使用调整剂量的 DOACs 或华法林进行终身抗凝，并定期随访。
- 杂合子因子 V Leiden 或凝血酶原 G20210A 突变：建议标准抗凝治疗 3 - 6 个月（LoE 3）。
- AT 抵抗相关 F2 突变：抗凝治疗和二级预防均建议使用 DOACs 或调整剂量的华法林。
- 纯合子或合并遗传性缺乏：建议使用治疗剂量 DOACs 或调整剂量的华法林进行终身抗凝，抗凝策略调整应根据血栓或出血症状、肾功能和 D - 二聚体趋势等。
研究结论表明，该指南系统地为主要遗传性血栓形成倾向的临床管理提供了基于证据的实用建议，明确了不同遗传特征患者的抗凝药物选择和抗凝时长。讨论部分指出，遗传性血栓形成倾向相对罕见，高质量临床研究匮乏，当前建议主要基于病例报告、病例系列和少数队列研究及专家意见。随着临床研究进展，如因子 XI 抑制剂和基因疗法等新诊断工具和治疗策略的出现，未来将对指南进行更新以整合新证据。该研究的重要意义在于为临床医生针对遗传性血栓形成倾向患者的精准诊疗提供了重要参考，有助于优化治疗方案、提高患者预后，同时也为该领域的进一步研究奠定了基础。
