基于结构设计与机器学习的结核分枝杆菌PptT-ACP复合物抑制剂开发

为解决结核病(TB)耐药难题，研究人员通过计算生物学手段靶向结核分枝杆菌(MTB)脂质合成关键酶PptT-ACP复合物，从FDA获批化合物中虚拟筛选先导分子Mk3207，经200 ns分子动力学(MD)模拟验证后设计100种衍生物，最终获得3种高稳定性化合物(Compound_36/98/60)，其pIC50预测值达22.32-26.26，为抗多药耐药(MDR)结核提供新候选药物。

　　

结核病(TB)这个由结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis, MTB)引发的古老传染病，如今因多药耐药(MDR)菌株肆虐再度成为全球健康威胁。科学家们将目光聚焦于MTB生存的关键环节——脂质生物合成通路中的磷酸泛酰巯基乙胺基转移酶-酰基载体蛋白(PptT-ACP)复合物。

通过计算机辅助药物设计，研究团队从FDA批准药物库中淘金，发现抗偏头痛药物Mk3207能稳定结合PptT-ACP。分子动力学(MD)模拟显示，这个分子在200纳秒的模拟中像精准的钥匙般牢牢卡在靶点口袋中。研究人员在其化学结构上划出三个可改造区域，最终选定第二个区域进行深度开发——这里就像乐高积木的连接点，既能保持母核稳定性又便于引入新功能团。

采用ADMEopt工具设计的100个衍生物经过层层筛选，Compound_36、Compound_98和Compound_60脱颖而出。MD模拟三重重复实验揭示，Compound_36的均方根偏差(RMSD)和均方根波动(RMSF)数值最低，就像最稳固的榫卯结构般紧紧咬合靶蛋白。自由能景观(FEL)和主成分分析(PCA)则从热力学角度证实了这些分子的"粘性"优势。

最令人振奋的是机器学习模型的预测结果：随机森林回归算法给出的pIC₅₀值显示，优化后的Compound_36(25.64)甚至超越了先导化合物Mk3207(26.26)，而Compound_98和60也分别达到22.43和22.32。这些数字背后，是抗击耐药结核的新希望——通过计算设计与人工智能预测的强强联合，为结核病战场输送了精准制导的"智能导弹"。