美罗培南-伐波巴坦在肾功能不全及持续肾脏替代治疗患者中的群体药代动力学研究：优化耐药肠杆菌感染治疗策略

本研究首次建立美罗培南-伐波巴坦（MVB）在肾功能不全及持续肾脏替代治疗（CRRT）患者中的群体药代动力学（PK）模型，揭示伐波巴坦在CRRT中的蓄积特性。通过蒙特卡洛模拟验证，2g/8h剂量对MIC≤1mg/L的碳青霉烯耐药肠杆菌（CRE）感染具有良好目标达成率（PTA>90%），为临床精准给药提供关键依据。

　　

ABSTRACT

研究首次评估美罗培南（MEM）与伐波巴坦（VAB）联合用药在肾功能不全及CRRT患者中的PK/PD特性。采用LC-MS/MS检测血浆浓度，通过Pmetrics 2.1.1构建多房室模型。结果显示CRRT患者VAB清除率较MEM降低54%，导致蓄积现象。蒙特卡洛模拟表明，2g/8h剂量对MEM的100% fT_>MIC目标在MIC≤1mg/L时PTA>90%，而VAB在MIC≤8mg/L时保持高效。

INTRODUCTION

碳青霉烯耐药肠杆菌（CRE）感染死亡率高达50%，美罗培南-伐波巴坦（MVB）作为β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂复合制剂，可恢复对产KPC酶肠杆菌的活性。既往PK研究缺乏CRRT人群数据，而本团队发现CRRT是治疗失败的危险因素。研究设定MEM目标为40%-100% fT_>MIC，VAB目标为fAUC/MIC>38。

MATERIALS AND METHODS

设计：纳入18例接受MVB治疗的住院患者（54%女性，17%CRRT），采集83份血浆样本。采用Cockcroft-Gault公式估算肌酐清除率（CrCL），LC-MS/MS定量药物浓度。

模型开发：最优单室模型显示，非CRRT患者MEM清除率（10.6L/h）显著高于VAB（6.64L/h）。CRRT状态下，VAB残余清除率仅1.15L/h。协变量分析证实体重和CrCL显著影响分布容积和清除率。

目标达成分析：贝叶斯预测显示，93%非CRRT患者对K. pneumoniae MIC₅₀(0.75mg/L)达成100% fT_>MIC目标，CRRT患者达100%。VAB的fAUC/MIC>38达成率在全部患者中>93%。

RESULTS

PK特性：CRRT患者MEM和VAB清除率分别降低至2.1L/h和1.15L/h。个体预测R²达0.976，模型偏差<0.6。

临床意义：

• 对MIC=4mg/L菌株，非CRRT患者MEM目标达成率骤降至26.7%
• VAB在CRRT中蓄积显著，但未超过安全阈值（fAUC_0-24h<1373.5mg·h/L）
• 蒙特卡洛模拟提示2g/8h剂量对EUCAST菌株的CFR仅68%，但本地菌株CFR>80%

DISCUSSION

研究创新性建立CRRT生理学PK模型，发现VAB蓄积可能增强对KPC酶的抑制。但100% fT_>MIC目标对高MIC菌株达成困难，提示需治疗药物监测。局限性包括单中心设计和蛋白结合率假设固定值。

结论

2g/8h MVB方案可安全有效治疗MIC≤1mg/L的CRRT患者CRE感染。针对更高MIC菌株需探索延长输注等策略。