新型抗菌化合物Infuzide对耐多药金黄色葡萄球菌和肠球菌的全面生物学评价及其与庆大霉素、利奈唑胺和米诺环素的协同作用研究

这篇研究首次系统评估了新型抗菌化合物Infuzide对WHO重点病原体——耐多药（MDR）金黄色葡萄球菌（S. aureus）和肠球菌（Enterococcus sp.）的抗菌效能。通过体外时间-杀菌动力学、生物膜清除、胞内杀菌及小鼠中性粒细胞减少性大腿感染模型等实验，证实Infuzide具有浓度依赖性杀菌活性（6小时降低5.9 log10CFU/mL），与庆大霉素、利奈唑胺（linezolid）和米诺环素（minocycline）协同作用显著，且不易诱导耐药（45天仅1倍MIC变化）。其独特的硝基呋喃-腙结构（C17H14N4O4）为抗MRSA/VRE药物开发提供了新思路。

　　

实验室规模合成与化学验证
Infuzide的化学结构（3-(1H-吲哚-2-基)-N'-[(1E,2E)-3-(5-硝基呋喃-2-基)丙烯亚基]乙酰肼）通过机械化学法合成，经高效液相色谱验证72小时内稳定性良好。其硝基呋喃骨架与抗感染药物硝呋嗪（nifroxazide）结构相似，暗示潜在抗菌机制关联。

选择性抗菌活性与膜渗透性
Infuzide对革兰阳性菌（GPB）表现出显著选择性，对金黄色葡萄球菌ATCC 29213和粪肠球菌NR 31912的MIC分别为1 μg/mL和2 μg/mL，与万古霉素（vancomycin）等效。对革兰阴性菌（GNB）的弱活性可通过膜渗透剂多粘菌素B非肽（PMBN）逆转——大肠杆菌ATCC 25922的MIC从16 μg/mL降至2 μg/mL，证实其活性受外膜通透性限制。

临床耐药株广谱活性
在包含10株MRSA、3株VRSA和8株肠球菌（含3株VRE）的临床耐药株面板中，Infuzide MIC波动范围仅0.5-4 μg/mL。值得注意的是，其对携带mecA、vanA基因及NorA/EmrB/QacA外排泵的菌株仍保持高效，提示其作用靶点可能不同于现有药物。

快速杀菌与持续效应
时间-杀菌曲线显示，Infuzide在10× MIC时6小时内即可减少5.9 log₁₀CFU/mL，显著快于万古霉素（24小时达同等效果）。后抗生素效应（PAE）长达7小时（5× MIC），远超万古霉素（2.5小时），支持其临床给药间隔可延长的优势。

协同机制与耐药屏障
棋盘法证实Infuzide与核糖体抑制剂（利奈唑胺、庆大霉素、米诺环素）存在协同（FIC指数≤0.5），联合用药对利奈唑胺耐药MRSA NRS119仍可减少4.2-6 log₁₀CFU/mL。连续传代45天仅引起1倍MIC变化，自发耐药频率低至1.2×10^?6，突变预防浓度（MPC）为8× MIC，耐药风险显著低于左氧氟沙星（levofloxacin）。

生物膜与胞内清除能力
在生物膜模型中，10× MIC的Infuzide可清除68%已形成生物膜（左氧氟沙星仅31%）。J774巨噬细胞内感染实验中，5× MIC剂量使胞内菌减少1.25 log₁₀CFU/mL，优于5× MIC万古霉素（0.4 log₁₀CFU/mL），突破传统抗生素对持留菌的无效难题。

体内疗效验证
小鼠中性粒细胞减少性大腿感染模型中，Infuzide（50 mg/kg）与万古霉素（25 mg/kg）等效，均能减少约0.7 log₁₀CFU/g组织菌量。皮肤感染模型中，2% Infuzide局部用药5天降低1.6 log₁₀CFU/g，与2%夫西地酸（fusidic acid）联用可进一步增效。

转化医学意义
该研究首次阐明硝基呋喃-腙类化合物对抗ESKAPE病原体的多重机制：快速穿透细胞膜、干扰蛋白质合成协同通路、破坏生物膜基质，且规避现有耐药机制。其低溶血性（HC₅₀ >100 μg/mL）和细胞毒性（CC₅₀ 10 μg/mL）为后续临床开发奠定基础。