铜催化光电化学途径实现未活化烃类C(sp3)-H键胺化和醚化反应

研究人员针对未活化烃类C(sp3)-H键功能化难题，开发了一种铜催化光电化学策略，利用9-苯基吖啶作为直接氢原子转移(d-HAT)试剂，在温和条件下实现了135种以上底物的高效胺化和醚化。该研究突破了传统反应对空间位阻位置的限制，为药物分子后期修饰提供了新工具。

　　

在有机合成领域，如何直接对惰性的C(sp³)-H键进行选择性功能化一直是化学家面临的重大挑战。这类键的键解离能高达96-101 kcal/mol，氧化电位超过3.0 V（vs. SCE），传统方法往往需要强氧化剂或苛刻条件。尤其对于药物研发而言，能在分子后期直接引入氮杂环或醚键等关键药效团，将极大简化复杂分子的合成路径。然而现有技术存在底物范围窄（仅限于苄位C-H键）、需要化学计量氧化剂、区域选择性控制困难等局限。

针对这些问题，深圳大学的研究团队在《Nature Communications》发表了一项突破性研究。他们巧妙结合光化学与电化学的优势，开发出铜催化的光电协同催化体系，以廉价易得的9-苯基吖啶作为"氢原子捕手"，在室温条件下实现了未活化烃类的直接胺化和醚化。该工作最引人注目的是其反常的区域选择性——反应优先发生在空间位阻小的位置，而非传统认为更活泼的叔碳位点，这为复杂分子的精准修饰提供了新思路。

研究团队主要采用以下关键技术：1）光电化学协同催化系统（390 nm LED光源与恒电流电解联用）；2）电子顺磁共振（EPR）捕获自由基中间体；3）同位素标记实验（KIE=2.1）验证氢转移为决速步；4）分池电解确定反应发生在阳极区域；5）克级放大实验验证实用性。

【结果部分】
优化研究：以3-溴-1H-吲唑与环己烷为模型反应，筛选发现CuCl₂/四甲基菲啰啉(L1)催化体系在MeCN/DCM混合溶剂中效果最佳，获得73%收率。关键控制实验证实电流、催化剂、碱和光照缺一不可。

底物拓展：
C(sp³)-H胺化：涵盖吲唑、吡唑、吲哚等8类N-杂环（3-61），甚至成功应用于抗心绞痛药物茶碱（57）和抗癌药奥拉帕尼（61）的后期修饰。值得注意的是，降冰片烷反应表现出>95:5的立体选择性（66），而金刚烷反常地在仲碳位点发生反应（67，55:45选择性）。

C(sp³)-H醚化：苯酚衍生物（85-112）与环烷烃、硅烷等偶联，其中降血脂药非诺贝特关键中间体（98）和抗精神病药阿立哌唑前体（108）均获中等收率。特别的是，醛类底物专一性地在酰基C-H键发生反应（135-136）。

机理研究：
• TEMPO捕获实验分离出环己基自由基加合物139
• EPR检测到g=2.0074的碳中心自由基信号
• 9-苯基吖啶在无铜条件下生成三芳基甲基自由基142
• 分池实验证实反应主要发生在阳极区

【结论与意义】
该研究开创性地将光电催化与铜催化结合，解决了未活化C(sp³)-H键功能化的三大难题：1）无需外加氧化剂，电子作为绿色还原剂；2）底物范围扩展至醚、硫醚、硅烷等10类分子；3）实现反常的"空间位阻主导"选择性。特别值得关注的是，该方法在药物分子后期修饰中展现出独特价值——可直接在复杂骨架上引入N/O功能团，且能保持对酸敏基团（如硼酸酯101）和碱性基团（如氨基吡啶33-37）的兼容性。研究者提出的"光激发-氢转移-电再生"协同机制（图5），为发展其他C-H键转化提供了新范式。当前工作已实现克级规模应用，其模块化设计思路有望推动更多可持续合成工艺的开发。