综述：智能药物递送平台重编程癌症免疫周期以缓解胰腺肿瘤的免疫抵抗

这篇综述系统探讨了胰腺导管腺癌（PDAC）免疫治疗面临的挑战与突破。文章聚焦于肿瘤免疫微环境（ITM）介导的多重免疫抵抗机制，提出智能药物递送系统（如刺激响应纳米载体、仿生平台）通过精准调控癌症免疫（CI）周期（包括抗原呈递、T细胞活化等环节），可逆转免疫抑制并增强抗肿瘤效果。综述整合了临床前进展，强调时空可调递送系统在克服PDAC免疫治疗耐药性中的潜力，为下一代免疫疗法提供前瞻视角。

　　

Abstract
免疫治疗虽为胰腺导管腺癌（PDAC）带来希望，但其疗效受限于高度免疫抑制的肿瘤微环境（ITM）。ITM通过阻碍癌症免疫（CI）周期（如抗原释放、T细胞活化等）导致免疫抵抗。智能药物递送系统通过精准调控CI周期逆转ITM，成为突破性策略。本文系统梳理PDAC免疫治疗现状，解析CI周期受损机制，并探讨递送系统在重启免疫循环中的应用，为克服PDAC免疫耐药提供新思路。

Introduction
PDAC作为致死率最高的恶性肿瘤之一，5年生存率不足10%。尽管化疗（如FOLFIRINOX方案）和靶向治疗（如PARP抑制剂）有所进展，但肿瘤异质性和代偿通路激活限制其疗效。免疫检查点阻断（ICB）、CAR-T细胞疗法等虽在黑色素瘤中显效，却因PDAC的ITM（如KRAS突变导致的低免疫原性、致密基质屏障、PD-L1等免疫抑制分子）而收效甚微。CI周期在PDAC中被多重破坏：低肿瘤突变负荷（TMB）削弱抗原呈递，CXCL12等因子招募髓系抑制细胞（MDSCs）和调节性T细胞（Tregs），而STING激动剂可能意外诱导IL35⁺ Bregs进一步抑制免疫。

The rise of immunotherapy and the evolution of drug delivery strategies in PDAC
近20年PDAC治疗中免疫治疗研究占比翻倍（2017-2024达14.73%）。智能递送系统（如光热响应纳米颗粒）通过时空精准控制药物释放，可诱导免疫原性细胞死亡（ICD），激活树突细胞（DCs）并启动CI周期。

Mechanisms of immunotherapy resistance in pancreatic cancer
PDAC免疫抵抗分三类：

1. 原发性抵抗：KRAS突变和低TMB导致抗原呈递缺陷；
2. 适应性抵抗：TGF-β等因子促进CAFs和TAMs扩增；
3. 治疗获得性抵抗：如IL-10和乳酸代谢抑制细胞毒性T细胞（CTLs）。

Smart drug delivery to overcome immune resistance
前沿递送系统通过以下策略重塑CI周期：

• 靶向抗原释放：pH响应纳米粒触发ICD；
• 基质重塑：透明质酸酶修饰载体穿透纤维化屏障；
• 时序控制：载有PD-1抗体和吉西他滨的微球序贯释放。

Conclusion and perspectives
未来需关注神经-免疫互作及昼夜节律适配型递送系统设计，以突破PDAC免疫治疗瓶颈。