综述：衰老与放射治疗中的表观遗传学影响及BNCT的潜力

这篇综述深入探讨了放射治疗(RT)在癌症治疗中的挑战与机遇，重点分析了衰老、细胞衰老和表观遗传调控对RT疗效的影响，并展望了硼中子俘获治疗(BNCT)这一新兴精准放疗技术的潜力。文章系统梳理了RT抵抗机制（如DNA修复、缺氧、SASP分泌），提出表观遗传药物(如HDACi、DNMTi)可作为放射增敏剂，并强调BNCT通过10B靶向释放高LET粒子克服传统RT局限性的独特优势。

　　

放射治疗的挑战：理解敏感性与抵抗机制

放射治疗(RT)通过高能辐射诱导DNA损伤杀灭肿瘤细胞，其疗效受"5R"原则影响：修复(Repair)、再氧合(Reoxygenation)、再分布(Redistribution)、再增殖(Repopulation)和放射敏感性(Radiosensitivity)。其中DNA双链断裂(DSBs)是最致命的损伤类型，但肿瘤细胞可通过非同源末端连接(NHEJ)等途径修复损伤，导致放射抵抗。表观遗传调控在此过程中起关键作用——DNA甲基化沉默抑癌基因、组蛋白去乙酰化酶(HDAC)过度激活会增强修复能力，而长链非编码RNA(lncRNA)如HOTAIR可通过调控miRNA网络促进抵抗。

表观遗传机制在放射抵抗中的作用

放射压力会驱动肿瘤细胞的表观遗传重塑。DNA甲基转移酶(DNMT)介导的启动子超甲基化可沉默SERPINB5等抑癌基因；HDAC4/6过表达与胶质母细胞瘤(GBM)患者不良预后相关；SIRT1通过激活β-catenin通路增强结直肠癌抵抗。免疫原性细胞死亡(ICD)相关分子如HMGB1、钙网蛋白(CALR)也受表观调控——miR-27a下调CALR会降低MHC I类分子呈递，而Annexin 1在头颈鳞癌中被miR-196a表观抑制。

表观遗传药物作为放射增敏剂

HDAC抑制剂(HDACi)如伏立诺他通过多重机制增敏：抑制PARP1减少DNA修复、诱导G2/M期阻滞、增加p53乙酰化。临床研究NCT00983268显示，伏立诺他联合卡培他滨和RT使胰腺癌患者中位生存期延长。DNMT抑制剂地西他滨可逆转HSP90启动子甲基化，增强ICD效应。值得注意的是，目前所有表观药物临床试验均未涉及BNCT联合方案。

衰老对RT响应的影响

老年患者因氧化应激累积、DNA修复能力下降表现出更高放射敏感性。辐射会加剧"炎性衰老"(inflammaging)，促使促炎因子释放并损害组织修复。细胞衰老是另一关键因素——辐射诱导的衰老细胞通过分泌SASP（含IL-6、VEGF等）促进血管生成和上皮-间质转化(EMT)。清除衰老细胞的"衰老溶解药物"(senolytics)如BCL-XL抑制剂A-1331852，可消除辐射抵抗的黑色素瘤细胞。

BNCT：靶向放疗的新希望

与传统光子放疗相比，BNCT具有革命性优势：硼-10(¹⁰B)化合物通过L型氨基酸转运体1(LAT1)富集于肿瘤，经热中子照射后产生高LET的α粒子和锂-7核(⁷Li)，其射程仅5-9μm，能精准杀伤靶细胞。临床数据显示，BNCT对复发头颈癌的两年生存率达30%，且可重复照射。在肝细胞癌中，BNCT能有效清除经γ射线预处理的HepG2-R耐药细胞。

BNCT治疗耐药肿瘤的突破

对于骨肉瘤(OS)这类典型耐药肿瘤，BNCT通过以下机制突破局限：α粒子产生的簇状DNA损伤使修复系统超载；不受缺氧环境影响；靶向LAT1过表达的肿瘤细胞。个案报道显示，颞下颌关节OS患者经BNCT后无复发。在乳腺癌中，¹⁸F-FBPA PET可实时监测硼分布，三例局部复发患者治疗后均出现肿瘤退缩。

未来方向：表观调控与BNCT联用

尽管临床尚未开展BNCT与表观药物联用研究，但基础研究已揭示可行性：HDACi丁酸钠可上调LAT2/4/5增加¹⁰BPA摄取；丙戊酸能破坏G2/M检查点增强BNCT疗效。随着对表观遗传-放射响应网络的深入解析，这种联合策略有望为胶质瘤、骨肉瘤等难治肿瘤提供新治疗方案。当前需重点解决老年患者硼代谢差异、衰老微环境对疗效影响等关键问题。