多组学整合分析揭示欧洲人群酒精依赖遗传易感基因与肠道菌群-免疫互作机制

本研究通过整合转录组全关联分析(TWAS)和全基因组关联研究(GWAS)，首次在欧洲人群中发现ADH1C和POLI两个酒精依赖(AD)易感基因，并鉴定rs62307318新位点；采用中介孟德尔随机化(Mediation MR)技术揭示髓系树突细胞(Myeloid DC AC)通过调控帕西杆菌(Paceibacteria)介导AD发病的免疫-微生物轴机制，为AD精准治疗提供新靶点。

　　

酒精依赖(Alcohol Dependence, AD)是全球重大公共卫生问题，每年导致260万人死亡。尽管已知AD具有40%-70%的遗传度，但传统GWAS鉴定的非编码区SNP位点难以直接定位致病基因。更复杂的是，肠道菌群与免疫系统的交互作用在AD发病中的机制尚未阐明。这些知识缺口严重阻碍了AD精准治疗策略的开发。

针对这些关键问题，齐齐哈尔医学院等机构的研究团队开展了一项开创性研究。通过整合多组学数据与前沿生物信息学方法，研究不仅成功定位AD核心致病基因，更首次绘制出免疫-菌群-AD的因果网络。相关成果发表在《Alcohol》杂志，为AD的发病机制提供了全新认知维度。

研究采用四大关键技术：基于GTEx v8数据库的跨组织TWAS(UTMOST)和单组织TWAS(FUSION)分析；利用SMR Portal平台进行摘要数据孟德尔随机化(SMR)验证；采用两样本孟德尔随机化(TwoSampleMR)分析基因与AD的因果关系；构建中介MR框架解析髓系树突细胞-帕西杆菌-AD的级联效应。所有分析均采用芬兰FinnGen R12数据库的12,599例AD患者和468,475例对照GWAS数据。

在结果部分，跨组织TWAS分析鉴定出15个FDR<0.05的AD相关基因，其中ADH1C和POLI通过四重验证（TWAS、SMR、COJO、MR）被确认为高置信度基因。值得注意的是：

ADH1C基因在脑脊髓颈髓组织中显示风险效应(OR=1.137)，而在脾脏中呈保护作用，这种组织特异性效应由新位点rs62307318驱动。LocusZoom图显示该位点同时关联AD风险和ADH1C表达。

POLI基因在多数脑组织中展现保护效应，提示其可能通过修复酒精诱导的DNA氧化损伤发挥神经保护作用。PheWAS分析证实这两个基因靶点具有较低的多效性风险。

免疫-菌群互作分析发现36种免疫细胞表型与AD存在因果关系，其中髓系树突细胞绝对计数(Myeloid DC AC)增加会使帕西杆菌丰度升高30%(P=0.021)，进而导致AD风险提升13.7%。中介效应占比达13.8%，揭示"免疫细胞失调→菌群紊乱→AD发病"的新型通路。

讨论部分强调三大突破：首次在欧洲人群中发现ADH1C基因的神经组织特异性风险效应，推翻传统认知中该基因仅具保护作用的观点；鉴定DNA修复酶POLI的脑保护作用，为AD神经保护提供新靶点；创新性构建免疫-菌群-AD中介网络，其中髓系树突细胞通过调控帕西杆菌影响AD发病的发现尤为关键。

该研究的临床转化价值显著：ADH1C和POLI可作为AD诊断的生物标志物，针对POLI的神经保护剂和调节帕西杆菌的微生态制剂可能成为新型治疗策略。研究也存在局限性，如样本仅限于欧洲人群，未来需在亚洲队列中验证结论。总体而言，这项多组学整合研究为理解AD的遗传-免疫-微生物多维机制树立了新范式。