基于微藻水凝胶的载药系统协同降低尿酸与缓解炎症治疗痛风性关节炎并减轻秋水仙碱副作用

推荐：针对痛风性关节炎(GA)治疗中无法同时降低尿酸(UA)水平和抑制炎症的临床难题，研究人员开发了基于裸藻(Eug)和褐藻多糖(Fucar)的复合水凝胶载药系统(Eug-Col@Fucar)。该系统通过协同吸附UA、抑制NLRP3-IL-1β通路和促进巨噬细胞M2极化，显著缓解关节肿胀和疼痛，同时通过调节胆汁酸代谢减轻秋水仙碱(Col)的胃肠道和肝脏毒性，为GA治疗提供了安全高效的新策略。

　　

痛风性关节炎(GA)是一种由单钠尿酸盐(MSU)晶体沉积引发的炎症性疾病，全球患病率在过去20年增长超过两倍。当前临床治疗面临两大困境：一线药物秋水仙碱(Col)虽能抑制炎症但无法降低尿酸(UA)水平，且治疗剂量接近中毒剂量，导致20%患者出现腹泻、呕吐等胃肠道副作用；而现有疗法难以同时实现UA控制和炎症缓解。更棘手的是，Col会破坏肠道屏障完整性，并通过影响肠道菌群干扰胆汁酸代谢，造成肝肠循环损伤。

针对这一临床痛点，浙江大学研究团队创新性地将微藻生物技术与多糖水凝胶技术相结合，开发了口服微藻基水凝胶载药系统(Eug-Col@Fucar)。该系统以褐藻多糖(Fuc)和卡拉胶(Car)形成的二元凝胶(Fucar)为载体，负载经季铵化壳聚糖修饰的裸藻(Eug)-Col复合物。通过17天的动物实验和系列分子生物学检测，证实该系统不仅能协同降低UA和抑制炎症，还可显著减轻Col的毒副作用。相关成果发表在《Bioactive Materials》上。

研究采用的主要技术包括：1) 通过流变学和扫描电镜(SEM)表征Fucar凝胶的粘弹性和微观结构；2) 建立高尿酸血症(HUA)合并GA的小鼠模型，通过步态分析、机械痛阈(PWT)和微CT评估治疗效果；3) 采用流式细胞术和免疫荧光检测巨噬细胞M1/M2极化；4) 通过靶向代谢组学分析胆汁酸代谢谱；5) 利用Western blot分析NLRP3炎症小体通路关键蛋白表达。

3.1 载药系统的构建与表征
通过优化Fuc与Car比例(10:7.5 mg/mL)获得具有剪切稀化特性的Fucar凝胶，其平均孔径约150 μm。负载Eug-Col后，zeta电位从-11.1 mV显著增至-46.4 mV，体外释放实验显示在模拟肠液(pH 6.3)中48小时累积释放率达46%，优于胃液(24.03%)和结肠液(38%)环境。

3.2 体外抗氧化与抗炎效应
ABTS自由基清除实验显示Eug-Col@Fucar清除率是Col的3.2倍。在LPS刺激的RAW264.7细胞中，该系统使M2/M1型巨噬细胞比例从0.02%提升至0.87%，同时将IL-1β分泌量降低68%。qPCR证实其可显著抑制TNF-α、NLRP3等促炎因子mRNA表达。

3.3 体内分布与药效评估
荧光示踪显示Eug-Col@Fucar在肠道滞留时间长达24小时。GA模型小鼠治疗48小时后，踝关节直径仅增加0.87 mm(模型组1.665 mm)，血清UA水平恢复至正常范围。微CT显示其能有效修复MSU导致的骨表面粗糙。

3.4 副作用缓解机制
组织学分析发现Eug-Col@Fucar使结肠绒毛高度恢复至正常水平，紧密连接蛋白ZO-1表达量提升2.3倍。代谢组学揭示其通过上调石胆酸(LCA)和牛磺熊去氧胆酸(TCA)水平，改善Col引起的胆汁酸代谢紊乱。

3.5 生物安全性验证
15天长期给药后，血液生化指标均处于正常范围，肝组织HE染色未见病理改变，证实该系统具有良好的生物相容性。

该研究突破性地将微藻的UA吸附特性、Col的抗炎作用与多糖的肠道保护功能整合于单一系统。创新点体现在：1) 首次利用Eug多糖特异性吸附UA的特性，弥补Col疗法的代谢缺陷；2) 通过Fucar凝胶的缓释特性降低Col峰浓度，将胃肠道副作用发生率从20%降至可接受水平；3) 阐明Col通过干扰胆汁酸代谢诱发肝毒性的新机制，并证实多糖干预的有效性。这种"一石三鸟"的治疗策略为GA的临床管理提供了新范式，尤其适用于需要长期服用Col的高尿酸血症患者。未来研究可进一步优化Eug载药效率，探索该系统在其他代谢性关节炎中的应用潜力。