负载去甲斑蝥素的脂质体通过重塑肿瘤血管正常化增强放疗疗效

本研究针对肿瘤血管异常导致的放疗抵抗问题，开发了PEG化长循环脂质体（NCTD-LPs）负载去甲斑蝥素（NCTD），通过动态监测血管标志物（CD31、α-SMA）和缺氧指标（HIF-1α），确定第10天为最佳血管正常化窗口。联合放疗使肿瘤抑制率达43.60%，显著优于单一治疗（放疗18.13%，NCTD-LPs 17.24%），为改善肿瘤缺氧和增强放疗敏感性提供了新策略。

　　

肿瘤放疗的困境与破局之道
实体肿瘤中紊乱的血管网络如同年久失修的道路——基底膜断裂、血管通透性增加、促血管生成因子过度表达，这些特征共同导致血液供应不足和缺氧微环境。当电离辐射轰击肿瘤细胞时，缺氧区域就像穿了"防弹衣"，使肿瘤对放疗产生抵抗。传统抗血管药物虽能抑制新生血管，但长期使用反而加重缺氧，形成恶性循环。如何打破这一僵局？浙江中医药大学的研究团队将目光投向了一种源自中药斑蝥的活性成分——去甲斑蝥素(Norcantharidin, NCTD)。

这项发表于《Biochemical and Biophysical Research Communications》的研究创新性地采用薄膜分散法制备PEG化脂质体（NCTD-LPs），在4T1荷瘤BALB/c小鼠模型中，发现该制剂能维持140.94±13.23 nm的均匀粒径和29.54±2.60 mV的高正电位。通过动态监测血管内皮标志物CD31、周细胞标记物α-SMA与缺氧指标HIF-1α的协调变化，首次绘制出血管正常化的"黄金窗口"——治疗后第10天。此时放疗可发挥最大协同效应，使肿瘤抑制率提升至43.60%，远超单一治疗组。

关键技术方法
研究采用薄膜分散法制备NCTD-LPs，通过透射电镜(TEM)和动态光散射(DLS)表征纳米颗粒特性，在4T1移植瘤模型中利用免疫荧光定量血管标志物，结合缺氧探针确定最佳治疗时机，最终通过肿瘤体积测量和病理分析评估联合治疗效果。

血管重塑的动态图谱
通过连续监测发现，NCTD-LPs处理后CD31⁺血管密度先降低后回升，α-SMA⁺周细胞覆盖率在第10天达到峰值，伴随HIF-1α表达显著下降。这种时空特异性变化揭示：脂质体通过延长NCTD半衰期，既能修剪异常血管又促进成熟血管形成，使肿瘤血供从"杂草丛生"变为"井然有序"。

放疗的精准狙击
在血管正常化窗口期（第10天）实施放疗，肿瘤生长曲线出现明显拐点。机制研究表明，NCTD-LPs通过三重作用增强放疗敏感性：①稳定新生血管基底膜，减少渗漏；②抑制VEGF等促血管因子；③改善氧分压，增加辐射诱导的活性氧(ROS)生成。

从实验室到临床的桥梁
该研究首次证实低剂量NCTD的血管正常化效应可通过纳米载体实现时空精准调控。Luting Lin、Xinjun Cai等作者指出，这种"先修路再打击"的策略突破了传统抗血管治疗的悖论，为联合治疗提供了新范式。值得注意的是，15.89%的包封率提示制剂工艺仍有优化空间，未来或可通过调整磷脂组成进一步提升载药量。

这项工作的临床意义在于：①确立血管正常化窗口的量化标准；②验证纳米载体可延长抗血管药物治疗窗；③为三阴性乳腺癌等难治性肿瘤提供潜在解决方案。正如讨论部分强调的，这种基于肿瘤微环境时序调控的"智能放疗"策略，或将改写实体瘤放射治疗的临床实践指南。