综述：YAPon/YAPoff二元癌症分类的分子基础与治疗意义

这篇综述创新性地提出基于转录共激活因子YAP/TAZ（YAP1/WWTR1）功能状态的癌症二元分类体系，系统阐述了YAPon（YAP/TAZ驱动肿瘤发生）和YAPoff（YAP/TAZ发挥抑癌作用）两类癌症在分子机制、表型特征和治疗脆弱性上的核心差异，为精准医学时代癌症分类提供了新范式。

　　

引言

癌症传统上按组织起源分类，但随着精准医学发展，基于分子特征的分类体系逐渐显现优势。近年来研究发现，转录共激活因子YAP和TAZ的表达状态可将癌症分为功能迥异的YAP^on和YAP^off两大类。这一分类不仅揭示了癌症生物学的新规律，更蕴含重要的治疗意义。

YAP^on/YAP^off癌症的二元分层

通过主成分分析鉴定的YAP^Ad（YAP adhesion target）基因特征（包含YAP、TAZ及其约80个粘附相关靶基因）是分类的核心标志。YAP^off癌症包括几乎所有血液肿瘤、大多数神经内分泌肿瘤（如小细胞肺癌SCLC、神经内分泌前列腺癌NEPC）和神经肿瘤，其典型特征是YAP^Ad基因的表观遗传沉默。而YAP^on癌症则包含肉瘤、腺癌和鳞状细胞癌等实体瘤。

两类癌症在细胞形态上差异显著：YAP^on细胞呈上皮/间质样贴壁生长，YAP^off细胞则呈圆形半悬浮状态。更关键的是，YAP/TAZ在两类癌症中功能截然相反——在YAP^on中作为癌基因促进增殖，在YAP^off中却诱导细胞周期阻滞和凋亡。这种"功能反转"现象是两类癌症最本质的区别。

YAP/TAZ在YAP^off癌症中的抑癌机制

增殖抑制与凋亡诱导
在YAP^off实体瘤中，强制表达YAP/TAZ通过TEAD依赖性机制上调细胞外基质基因，激活整合素-αV/β5-Netrin1-UNC5B轴导致生长停滞。而在血液肿瘤中，YAP通过p73依赖途径诱导凋亡，TAZ则通过下调MYC和上调miR-224发挥作用。基因敲除实验证实，YAP/TAZ缺失会加速小鼠视网膜母细胞瘤和SCLC的肿瘤发生。

细胞命运与转移调控
YAP/TAZ表达可逆转神经内分泌分化标志物，使细胞向上皮/间质形态转变。在SCLC中，YAP通过诱导CYR61/CTGF抑制侵袭性阿米巴样运动，显著降低转移能力。这些效应同样依赖TEAD介导的转录调控。

分子机制解析

功能反转的奥秘
在YAP^on癌症中，YAP/TAZ-TEAD与AP1转录因子协同激活细胞周期基因；而在YAP^off癌症中，相同的TEAD复合物却靶向粘附相关基因。染色质分析揭示，这种差异源于基因组定位的改变——YAP^off癌症中TEAD结合位点富含神经源性bHLH和同源盒转录因子 motif，而非YAP^on特异的AP1 motif。

表观沉默机制
YAP^off癌症通过多层面机制沉默YAP/TAZ：(1)染色质修饰：CoREST复合物（含LSD1/HDAC）通过E2F7招募至YAP启动子；(2)microRNA调控：miR-375（神经内分泌标志物ASCL1靶基因）直接抑制YAP表达；(3)蛋白降解：血液肿瘤中Hippo通路（MST/LATS）促进YAP/TAZ磷酸化降解；(4)DNA甲基化：在多发性骨髓瘤中参与TAZ沉默。

治疗启示

差异化治疗策略
YAP^off癌症对BCL2抑制剂、NAMPT抑制剂、XPO1抑制剂和HDAC抑制剂高度敏感，这与MYC家族驱动的代谢重编程有关。而YAP^on癌症则依赖EGFR/MEK/ERK通路抑制剂，MARK2/3激酶被鉴定为YAP/TAZ的新型协同靶点。针对YAP-TEAD相互作用的小分子抑制剂（如VT3989、IK-930）正在间皮瘤临床试验中验证。

免疫治疗新视角
抗原呈递相关基因特征将两类癌症进一步细分：YAP^off实体瘤呈现典型的"免疫冷"表型（HLA-I低表达），而YAP^on癌症中高表达抗原呈递基因的亚群对免疫检查点抑制剂（ICI）更敏感。研究发现YAP通过NuRD复合物抑制NLRC5转录，进而下调HLA-I表达。表观药物（如EZH2/LSD1抑制剂）可逆转这种免疫逃避，为联合治疗提供依据。

临床转化挑战

肿瘤异质性
约25%前列腺癌患者在抗雄治疗后会转化为YAP^off神经内分泌表型，3-14%的EGFR突变肺腺癌在靶向治疗后发生类似转化。SCLC化疗耐药模型H69AR则呈现YAP^off向YAP^on的转变，伴随MYC过表达和AP1激活。肿瘤内部常同时存在两种状态细胞，YAP^on细胞对传统化疗耐药但促进微环境重塑。

未来方向
需要开发更精准的生物标志物来预测YAP状态转换风险，并探索靶向表观遗传调控器（如LSD1/HDAC）与免疫治疗的协同方案。深入解析YAP/TAZ-TEAD在两类癌症中差异招募的机制，将为开发特异性抑制剂提供新靶点。