综述：LRRK2介导的线粒体功能障碍在帕金森病中的作用

这篇综述系统阐述了富含亮氨酸重复激酶2（LRRK2）通过调控线粒体能量代谢、氧化应激、基因组完整性、分裂/融合、线粒体自噬及离子/蛋白运输等机制，在帕金森病（PD）发病中的核心作用。文章整合了遗传突变（如G2019S、R1441C）与环境毒素（MPP+、鱼藤酮）的交互作用，提出LRRK2激酶活性升高与线粒体损伤的正反馈循环假说，为靶向LRRK2-mtDNA（线粒体DNA）通路的精准治疗策略提供了理论依据。

　　

LRRK2与线粒体能量代谢
神经元ATP主要依赖线粒体氧化磷酸化产生，而黑质致密部（SNc）多巴胺（DA）神经元因高基础代谢率更易受损。LRRK2致病突变（如R1441G）使DA神经元对鱼藤酮诱导的ATP下降更敏感，且突变小鼠纹状体突触体中细胞色素c氧化酶亚基IV（COXIV）减少。体外实验显示，G2019S LRRK2过表达会损害大鼠中脑神经元的氧消耗率，而诱导多能干细胞（iPSC）分化的G2019S LRRK2 PD患者星形胶质细胞同样表现线粒体活性降低。这些发现提示LRRK2突变通过破坏线粒体能量稳态加剧神经元脆弱性。

LRRK2与线粒体氧化应激
线粒体电子传递链产生活性氧（ROS），而SNc DA神经元因钙依赖性节律放电更易积累ROS。G2019S LRRK2 iPSC分化的DA神经元对H₂O₂和6-羟基多巴胺更敏感，且LRRK2激酶抑制剂可逆转三氯乙烯（TCE）和鱼藤酮诱导的氧化损伤。有趣的是，氧化应激本身会激活LRRK2激酶活性，形成“ROS-LRRK2正反馈循环”。在非神经元系统中，G2019S突变巨噬细胞ROS升高，而小胶质细胞通过隧道纳米管向神经元捐赠健康线粒体的功能在突变体中受损，凸显LRRK2在跨细胞线粒体救援中的作用。

LRRK2与线粒体基因组完整性
线粒体DNA（mtDNA）损伤是PD的显著特征。G2019S LRRK2患者来源细胞显示mtDNA损伤增加，且可通过激酶抑制逆转。新型PCR检测MitoDNA_Dx证实，散发性和LRRK2 PD患者外周血单核细胞中mtDNA损伤均升高，提示其作为生物标志物的潜力。机制上，LRRK2可能通过干扰p62/SQSTM1介导的DNA修复或直接作用于外膜蛋白导致mtDNA损伤，但具体路径仍需探索。与遗传性线粒体疾病不同，LRRK2 PD中mtDNA拷贝数和异质性变化方向不一致，反映了疾病特异性机制。

LRRK2与线粒体分裂/融合失衡
致病性LRRK2对线粒体形态的影响存在争议：部分研究发现G2019S突变导致线粒体延长（如患者成纤维细胞和小鼠纹状体），而另一些研究则观察到分裂蛋白Drp1上调引起的碎片化（如SH-SY5Y细胞和R1441C小鼠SNc）。多数证据支持突变LRRK2通过增强与Drp1/Dlp1的相互作用促进分裂，而融合蛋白OPA1的减少进一步加剧动态失衡。这种分裂优势可能导致能量供应不足和异常线粒体堆积。

LRRK2与线粒体自噬障碍
线粒体自噬缺陷是PINK1/Parkin突变导致早发性PD的核心机制。LRRK2通过两种途径干扰此过程：①磷酸化Rab10阻碍其与optineurin结合，抑制自噬体形成；②破坏与Miro1的相互作用，影响线粒体锚定和降解启动。值得注意的是，I/II型LRRK2激酶抑制剂可刺激基础自噬，但突变体中对去极化诱导的自噬挽救效果不一，提示存在突变特异性差异。

LRRK2与线粒体钙及蛋白运输
SNc DA神经元依赖钙振荡维持高代谢需求，但持续钙内流也诱发凋亡。LRRK2突变上调钙摄取蛋白，增加神经元内钙负荷。同时，α-突触核蛋白寡聚体通过结合TOM20破坏核编码线粒体蛋白（如Ndufs3）的输入，而LRRK2可能间接加剧这一过程。尽管约1/3 LRRK2 PD患者脑内缺乏路易小体，但新型检测技术揭示了广泛的α-突触核蛋白微病理，暗示两者协同损伤线粒体的复杂性。

靶向LRRK2-线粒体通路的治疗前景
既往针对线粒体的抗氧化剂（如辅酶Q₁₀）临床试验屡屡失败，而新策略如Drp1抑制剂mdivi-1和Miro1拮抗剂在LRRK2模型中显示出潜力。当前进入临床的LRRK2激酶抑制剂（如MLi-2）可能通过恢复mtDNA完整性、减轻氧化应激等多重机制起效。未来需基于生物标志物（如MitoDNA_Dx、α-突触核蛋白种子扩增试验）对PD患者分层，实现精准干预——高LRRK2活性患者可能对激酶抑制剂响应更佳，而mtDNA损伤显著者或受益于线粒体靶向联合疗法。

总结
LRRK2如同一名“线粒体监工”，其激酶活性异常通过多重渠道瓦解线粒体稳态。从能量危机到基因组灾难，从分裂失衡到自噬瘫痪，这些过程共同勾勒出PD神经退变的恶性循环。破解LRRK2与线粒体的对话细节，将为拦截这一循环提供关键突破口。