IFITM1通过c-Src/MAPK/GATA2/E2F2通路促进血管平滑肌细胞增殖、迁移及巨噬细胞样转分化：动脉粥样硬化治疗新靶点

本研究聚焦动脉粥样硬化（AS）的核心病理机制——血管平滑肌细胞（VSMCs）异常增殖、迁移及巨噬细胞样转分化。梅州市人民医院团队发现干扰素诱导跨膜蛋白1（IFITM1）通过激活c-Src/MAPK/GATA2/E2F2信号通路，显著加速VSMCs表型转化与斑块形成，为AS靶向治疗提供新策略。研究成果发表于《Biochemical Pharmacology》。

　　

心血管疾病长期占据全球死亡原因首位，其中动脉粥样硬化（Atherosclerosis, AS）作为关键病理基础，其核心特征是血管壁脂质沉积引发的慢性炎症反应。随着斑块增大，血管狭窄会导致心绞痛、头晕等症状，而斑块破裂更可能引发心肌梗死等致命并发症。近年研究发现，血管平滑肌细胞（Vascular Smooth Muscle Cells, VSMCs）在AS进程中扮演着出人意料的角色——它们不仅能增殖迁移填充损伤部位，还会转分化为巨噬细胞样细胞，贡献了人类冠脉斑块中40%以上、小鼠斑块中60%的泡沫细胞。这种惊人的可塑性使VSMCs成为AS干预的重要靶点，但其分子调控机制尚不明确。

梅州市人民医院黄琼辉团队在《Biochemical Pharmacology》发表的研究，首次揭示了干扰素诱导跨膜蛋白1（Interferon-induced transmembrane protein 1, IFITM1）通过c-Src/MAPK/GATA2/E2F2通路调控VSMCs恶性转化的全新机制。研究人员采用ApoE^?/?小鼠模型和人类AS斑块样本，结合RNA测序、细胞功能实验及分子通路分析等技术手段，系统解析了IFITM1的病理作用。

IFITM1表达在AS中显著上调
通过对比正常饮食与高脂饮食喂养的ApoE^?/?大鼠主动脉组织，RNA测序显示IFITM1在AS模型中表达显著升高。这一发现在人类AS患者斑块样本中得到验证，提示IFITM1可能与AS进展密切相关。

IFITM1驱动VSMCs恶性表型
体外实验表明，过表达IFITM1的人类主动脉VSMCs（HASMCs）表现出：

• 增殖能力增强（CCK-8检测显示细胞活性提升）
• 迁移速度加快（划痕实验和Transwell实验证实）
• 巨噬细胞标志物CD68和Lgals-3表达升高，同时收缩型标志物α-SMA和SM22丢失

分子机制解析
Western blotting揭示IFITM1通过磷酸化激活c-Src酪氨酸蛋白激酶（p-Src），进而级联激活p38 MAPK（p-MAPK）、转录因子GATA2（p-GATA2）和细胞周期调控因子E2F2。该通路最终促使VSMCs获得增殖、迁移及转分化能力。动物实验进一步证实，IFITM1过表达显著加速ApoE^?/?小鼠动脉斑块形成。

这项研究不仅首次阐明IFITM1在AS中的促病机制，更创新性提出靶向干预VSMCs转分化途径的治疗策略。相较于传统降脂疗法，针对IFITM1/c-Src通路的干预可能更有效阻止斑块核心病理进程。团队指出，IFITM1作为干扰素应答蛋白，其表达可能受炎症微环境调控，这为理解AS中免疫反应与血管重塑的交叉对话提供了新视角。未来研究可进一步探索IFITM1表达调控机制及其在临床样本中的预后价值，为开发精准化AS治疗方案奠定基础。