综述：Fascin-1在原发性肝癌中的研究进展及靶向治疗前景

这篇综述系统阐述了F-actin成束蛋白Fascin-1在肝细胞癌（HCC）、胆管癌（CCA）和肝母细胞瘤（HB）中的致癌机制，揭示了其通过Wnt/β-catenin、Hippo/YAP等通路促进肿瘤迁移、侵袭和去分化的作用，并全面评述了靶向Fascin-1的小分子抑制剂（如NP-G2-044）、免疫治疗联合策略及miRNA调控等新型治疗前景。

　　

Fascin-1：从发育调控到癌症治疗的明星分子

1. 引言
原发性肝癌作为全球癌症相关死亡的第三大病因，每年新增病例近百万。其中肝细胞癌（HCC）占90%，胆管癌（CCA）和肝母细胞瘤（HB）构成剩余部分。尽管现有化疗、免疫治疗和抗血管生成药物的应用，患者生存率仍未显著改善。Fascin-1——这个在胚胎发育中短暂表达、成年后沉默的F-肌动蛋白成束蛋白，在肝癌中异常激活，成为推动肿瘤恶性进展的关键分子。

2. Fascin-1的结构与功能
这个55kDa的球状蛋白包含4个β-三叶草结构域和3个肌动蛋白结合位点（ABS1-3）。其独特之处在于：通过同时结合不同肌动蛋白丝形成单向束，驱动细胞膜突起（如丝状伪足）的形成。值得注意的是，蛋白激酶Cα（PKCα）对Ser39位点的磷酸化会完全抑制其成束活性，这为靶向干预提供了天然突破口。

3. 肝脏发育中的时空表达
啮齿类动物模型显示，Fascin-1在胚胎期10.5-12.5天的迁移期肝母细胞中高表达，随后迅速沉默。成人肝脏中仅见于肝窦内皮细胞、库普弗细胞和星状细胞。单细胞测序数据证实，正常肝细胞和胆管细胞完全不表达Fascin-1，这种严格的时空限制性使其成为理想的治疗靶点。

4. 肝癌中的恶性转化者
在HCC中，Fascin-1过表达与低分化肿瘤和不良预后显著相关。机制研究发现：

• 上游调控：脂肪酸合成酶（FASN）通过稳定Fascin-1蛋白水平促进侵袭；缺氧通过Akt/Rac1通路激活其表达
• 下游效应：激活EMT进程（降低E-cadherin，升高vimentin），增强肿瘤干细胞特性（Oct4/Sox2上调）
• 临床关联：血清Fascin-1水平可预测HCC转移，且与索拉非尼耐药相关

胆管癌中更令人震惊——92%的iCCA组织呈现Fascin-1阳性，且与YAP/TAZ核转位导致的去分化密切相关。动物实验证实，Fascin-1与AKT共表达即可诱导CCA发生。

5. 靶向治疗新策略
目前最前沿的NP-G2-044已进入II期临床，该小分子通过结合ABS1域抑制Fascin-1功能。其他创新策略包括：

• 老药新用：抗抑郁药丙咪嗪通过破坏肌动蛋白成束抑制转移
• 免疫协同：Fascin-1抑制剂联合PD-1抗体可激活肿瘤内CD8⁺T细胞
• miRNA调控：miR-539和miR-122通过靶向FSCN1基因3'UTR抑制肝癌进展
• 纳米抗体：Nb 3E11诱导Fascin-1构象变化实现特异性抑制

6. 未来展望
尽管Fascin-1的促癌机制尚未完全阐明（如可能存在的核内调控功能），但其在肝癌诊断分层和精准治疗中的价值已不容忽视。随着NP-G2-044等药物临床试验的推进，靶向Fascin-1的治疗策略有望为肝癌患者带来新的曙光。