综述：阴阳蛋白1（YY1）在肺癌微环境、信号通路及表观遗传中的作用

（编辑推荐）本综述系统阐释了转录因子YY1在肺癌中的双重调控作用：通过表观遗传修饰（DNA甲基化/组蛋白修饰/ncRNA）、调控关键信号通路（PI3K-Akt-mTOR/RAF-MEK-ERK/JAK-STAT/Wnt-β-catenin）影响肿瘤微环境（TME），既促进EMT（上皮-间质转化）和PD-L1介导的免疫逃逸，又具抑癌潜能。文章重点探讨了YY1作为生物标志物和靶向治疗分子的临床价值，为克服肺癌耐药性提供新思路。

　　

转录因子YY1的多面性
作为GLI-Kruppel家族成员，YY1定位于染色体14q32.2，其结构特征决定了功能多样性：N端转录激活域（1-69位氨基酸）协同正电荷蛋白，C端四个C₂H₂锌指结构（333-397位）实现DNA结合。这种特殊构象使其既能激活p53等抑癌基因，又能通过招募组蛋白去乙酰化酶（HDAC）沉默肿瘤抑制因子。

表观遗传的操纵者
在肺癌中，YY1像分子开关般调控表观遗传景观：

• DNA甲基化：通过结合甲基化CpG岛招募DNMT，导致抑癌基因沉默；其自身启动子低甲基化则引发过表达
• 组蛋白修饰：与EZH2协同催化H3K27me3抑制基因，而竞争性结合HDAC6可降低PD-L1表达
• 非编码RNA网络：激活lncRNA PVT1/miR-449b-5p形成正反馈环，同时抑制miR-34a解除对PD-L1的阻断

肺癌进展的双刃剑
在NSCLC中，YY1过表达通过PI3K/Akt/mTOR通路促进EMT（上调SLUG/Vimentin，抑制E-cadherin），而SCLC中则因神经内分泌特性呈现不同调控模式。值得注意的是：

• 促癌机制：激活LINC00667/miR-449b-5p轴增强侵袭性，通过Wnt-β-catenin维持干细胞特性
• 抑癌场景：在特定基因背景下可抑制TGF-β信号，Pd II小分子通过激活YY1显著降低TGFβ1水平

治疗策略新靶点
YY1介导的耐药涉及多通路交叉：

1. 免疫检查点：通过p53/miR-34a/PD-L1轴帮助肿瘤逃逸
2. 化疗抵抗：调控BCL-2家族抑制凋亡
3. 表观药物：HDAC6抑制剂可协同降低YY1-PD-L1轴活性
   实验性化合物如Pd II和Yin-Yang平衡调节剂显示出逆转耐药的潜力，但需警惕其对正常组织的影响。

未来挑战与机遇
尽管YY1靶向治疗尚未进入临床，其诊断价值已显现：

• 作为液体活检标志物：ctDNA中YY1甲基化模式可预测免疫治疗响应
• 动态监测：单细胞测序揭示其在不同肺癌亚型的异质性表达
  当前亟需开发组织特异性递送系统，以解决YY1全身抑制带来的毒性问题。这项古老的中医阴阳哲学同名分子，正在现代肿瘤学中展现惊人的调控智慧。