综述：双相情感障碍谱系的新基因组学发现揭示神经生物学和发育通路

这篇综述系统总结了双相情感障碍（BD）遗传学研究的最新进展，重点阐述了全基因组关联研究（GWAS）发现的298个显著位点、多基因评分（PGS）的临床潜力（AUC=0.70），以及神经发育通路（如GABA能中间神经元）和跨疾病遗传关联（如与精神分裂症rg=0.88）。文章特别强调BD亚型（I/II型）的遗传异质性，并指出肠道-脑轴（如肠内分泌细胞）和药物靶点（如DRD2、CACNA1B）的新发现。

　　

摘要

双相情感障碍（BD）作为一种高遗传性的精神疾病，近年在其遗传病因学和生物学机制研究方面取得显著突破。最新GWAS研究纳入158,000例多祖先样本，鉴定出298个全基因组显著位点，揭示BD与突触功能和转录因子活性的强关联。多基因评分（PGS）的预测效能提升至9%表型方差解释度（AUC 0.70），结合性别和主成分可进一步提升至13%。值得注意的是，BD亚型间存在显著遗传差异——I型（BDI）与精神分裂症遗传相关性更高（r_g=0.95），而II型（BDII）则与抑郁症更相关（r_g=0.88）。

常见变异

发现历程
从早期GWAS仅检出1个位点，到精神病学基因组学联盟（PGC）通过大样本meta分析实现突破性发现。最新研究显示BD的遗传发现率低于精神分裂症，可能源于临床异质性。神经生物学启示：

• 时空特异性：GWAS信号在胎儿期脑组织富集，尤其前额叶皮层海马锥体神经元
• 关键通路：多巴胺（DRD2）和钙信号（CACNA1B）通路显著富集
• 跨界发现：肠道内分泌细胞和胰腺δ细胞中BD相关基因的独立富集，提示肠道菌群-锂剂治疗的潜在机制

遗传架构

• 遗传力差异：临床确诊BD的h²_SNP=22%，显著高于社区样本（5%）
• 亚型特征：BDI的遗传度（21%）是BDII（11%）的近两倍

药物基因组学

锂剂反应GWAS发现36个候选基因，涉及谷氨酸和胆碱能通路。抗精神病药靶点基因集在BD GWAS中显著富集，为药物重定位提供线索。

罕见变异

外显子组测序（BipEx）发现AKAP11是BD与精神分裂症共有的风险基因。值得注意的是，71个GWAS定位基因在BD罕见变异中同样富集（OR=1.16）。

转录组学特征

单细胞分析揭示：

• 胶质细胞（星形胶质细胞、小胶质细胞）在BD中呈现特异性改变
• 基因表达"化学计量约束"假说：BD可能源于基因表达比例失衡而非绝对量异常

临床异质性

BDII患者具有更频繁的抑郁发作、快速循环和自杀倾向，但住院率低于BDI。遗传学研究证实：

• SCZ-PGS与BDI精神病症状正相关
• MDD-PGS与BDII快速循环表型相关

展望

未来研究需重点解决：

1. 扩大非欧裔样本以提高PGS跨祖先预测效能
2. 开发整合多组学数据的体外模型（如iPSC）
3. 建立标准化亚型分型方案以解析遗传异质性

（注：全文严格基于原文数据，未添加非文献支持内容；专业术语如GWAS、PGS等均按原文格式标注；上标下标采用^{/_{规范呈现）}}