β-葡聚糖修饰的极简表观遗传纳米佐剂gMSN通过重编程树突状细胞增强口服疫苗黏膜免疫应答

本研究针对亚单位疫苗免疫原性弱的瓶颈问题，设计了一种β-葡聚糖修饰的介孔二氧化硅纳米佐剂gMSN，通过表观遗传重编程机制增强树突状细胞（DCs）的抗原呈递能力。研究发现OVA/gMSN口服疫苗能显著提升肠道黏膜和系统免疫应答，通过H3K27ac/H3K4me1/H3K4me3组蛋白修饰增强染色质可及性，激活Il2rα1/Il18r1/Cd83等免疫基因表达。该研究为口服疫苗佐剂开发提供了新策略。

　　

疫苗研发的困境与突破
在传染病防控领域，口服疫苗因其便捷性和诱导黏膜免疫的优势备受期待。然而亚单位疫苗（subunit vaccine）存在免疫原性弱、肠道递送效率低等瓶颈问题，其核心挑战在于抗原提呈细胞——特别是树突状细胞（Dendritic Cells, DCs）的激活不足。传统佐剂往往难以协调抗原保护与免疫激活的双重需求，而表观遗传调控（epigenetic regulation）这一生物学新视角为佐剂设计带来了曙光。

辽宁某高校的研究团队在《Biomaterials》发表的研究中，创新性地将β-葡聚糖（β-glucan）的表观遗传调控功能与介孔二氧化硅（Mesoporous Silica Nanoparticles, MSN）的递送特性相结合，开发出极简纳米佐剂gMSN。该系统不仅能保护模型抗原卵清蛋白（OVA）通过肠道M细胞靶向DCs，更通过组蛋白修饰H3K27ac/H3K4me3等表观遗传机制，重编程DCs的代谢通路和免疫功能，最终实现高效的黏膜-系统双重免疫应答。

关键技术方法
研究采用动态光散射（DLS）和透射电镜（TEM）表征纳米颗粒特性，通过ATAC-seq（染色质可及性测序）和RNA-seq解析DCs的表观遗传与转录组变化，结合流式细胞术评估DCs成熟标志物（CD83/CD86）。动物实验采用C57BL/6小鼠模型验证口服免疫效果。

研究结果
1. 口服OVA/gMSN疫苗的制备
β-葡聚糖修饰使纳米颗粒直径增至278.8±3.0 nm（图1B），负载效率达82.3%。体外实验显示gMSN能促进DCs对OVA的摄取，摄取效率较未修饰组提高2.1倍。

2. 表观遗传重编程机制
ATAC-seq揭示gMSN处理的DCs中Il2rα1、Il18r1等基因位点染色质开放程度显著增加（图3D）。RNA-seq显示糖酵解通路基因（如Hk2、Pkm）上调1.8-3.5倍，伴随CD83、CCR7等DCs活化标志物表达升高。

3. 免疫效应验证
口服OVA/gMSN组小鼠肠系膜淋巴结中CD4⁺/CD8⁺ T细胞比例较对照组提高3倍，粪便sIgA水平增加4.2倍（图5F），脾脏IFN-γ分泌量提升2.7倍，证实系统-黏膜协同免疫应答。

结论与展望
该研究首次将表观遗传佐剂概念引入口服疫苗设计，gMSN通过三重机制发挥作用：①β-葡聚糖靶向DCs的Dectin-1受体；②MSN保护抗原肠道递送；③组蛋白修饰重塑免疫基因表达谱。这种"极简设计"突破了传统佐剂的局限性，为HIV、轮状病毒等黏膜病原体疫苗研发提供了新范式。未来可进一步探索gMSN在肿瘤免疫治疗中的转化潜力。