pH响应性胍基共价有机框架纳米药物靶向NLRP3炎症小体增强蛛网膜下腔出血的神经保护作用

针对蛛网膜下腔出血（SAH）后NLRP3炎症小体介导的神经元焦亡问题，南昌大学团队开发了pH响应性仿红细胞膜胍基共价有机框架（B@COFDT-R）纳米载药系统。该研究通过靶向调控NLRP3/Caspase-1/GSDMD轴，显著提升药物血脑屏障穿透能力，实现酸性环境精准释药，为SAH治疗提供了创新性解决方案。

　　

蛛网膜下腔出血（SAH）作为致死率最高的卒中类型，其治疗面临血脑屏障穿透难、药物半衰期短、炎症调控低效三大瓶颈。传统疗法对NLRP3炎症小体介导的神经元焦亡（pyroptosis）束手无策，而临床抗炎药Bindarit又因生物利用度不足难以发挥作用。南昌大学研究团队创新性地将仿生膜技术与共价有机框架（COF）材料结合，开发出能"智能"穿越血脑屏障的纳米导弹——B@COF_DT-R。

这项发表于《Biomaterials》的研究采用三大关键技术：微波辅助合成胍基COF_DT载体、红细胞膜仿生修饰增强生物相容性、pH响应性药物控释系统。通过C57BL/6J小鼠血管穿刺模型，结合分子动力学模拟和冷冻电镜表征，证实该纳米系统具有13.696 ?×7.352 ?的苜蓿叶状孔道结构。

【合成方法】
通过希夫碱反应构建的COF_DT载体，其胍基团在酸性环境下质子化，触发"变形金刚"般的结构重排，使载药量达228.7 mg/g。

【表征验证】
冷冻电镜显示红细胞膜包覆后粒径为152.3 nm，体外实验证明其在pH 6.8时释药速率是生理环境的3.2倍，完美匹配脑损伤区域酸性微环境。

【机制研究】
靶向抑制NLRP3/Caspase-1/GSDMD通路，使炎症因子IL-1β降低62.7%，神经元存活率提升至83.4%。动物实验显示神经功能评分改善41.2%，血脑屏障完整性恢复。

该研究突破性地解决了三大临床难题：通过仿生膜伪装实现免疫逃逸，借助COF孔道结构延长药物半衰期，利用pH响应特性实现"指哪打哪"的精准治疗。特别值得注意的是，TP-DG构建的框架首次实现抗炎（Bindarit）、降压（β阻滞）和血管保护（膜修饰）三重功能集成，为卒中治疗提供了多靶点协同干预范式。研究团队在讨论中指出，这种"框架药物"设计策略可拓展至其他神经系统疾病，其模块化合成特性更为个性化医疗开辟了新途径。