定制化大孔明胶支架增强淋巴结成纤维网状细胞特性并实现糖尿病性T细胞免疫调节

为解决1型糖尿病(T1D)等自身免疫疾病缺乏组织特异性治疗的问题，研究人员开发了可调孔径的冻干明胶支架，用于构建3D成纤维网状细胞(FRC)网状结构。该研究证实支架能增强FRC表型标记表达、延长体内存活时间，并通过抗原(Ag)特异性T细胞互作诱导免疫耐受表型，为开发精准免疫疗法提供了新平台。

　　

自身免疫疾病如1型糖尿病(T1D)的治疗长期面临两难困境：系统性免疫抑制会带来严重副作用，而抗原特异性疗法又难以持久维持免疫耐受。当前疗法主要依赖专业抗原呈递细胞(APCs)，但这些细胞在炎症环境下可能"倒戈"加剧自身免疫反应。这一领域亟需能模拟天然免疫调节微环境的新型平台。

美国迈阿密大学糖尿病研究所的L.N.T.和A.A.T.团队在《Biomaterials》发表的研究，创新性地利用淋巴结中天然具有免疫调节功能的成纤维网状细胞(FRCs)构建3D治疗平台。FRCs作为非专业APCs，具有独特的优势：即使在炎症状态下仍保持低免疫原性，且能通过分泌IL-7、CCL19/21等细胞因子调控T细胞行为。研究人员通过冻干技术制备了三种孔径（<50μm、<200μm、<300μm）的明胶支架，模拟从静息到炎症状态的淋巴结网状结构动态变化。

关键技术包括：冻干法制备可调孔径明胶支架、GFP-荧光素酶融合(GLF)标记的FRCs活体成像、NOD/SCID小鼠模型评估支架生物相容性，以及FRCs与糖尿病特异性T细胞共培养系统。实验使用预糖尿病NOD小鼠和免疫缺陷NODscid小鼠进行对照研究。

【Scaffold Fabrication and Characterization】
通过调控冷冻温度、明胶浓度和交联时间，成功制备出孔径梯度可控的支架。4小时交联的5%明胶溶液在-20°C冷冻产生最佳孔径（<200μm），与炎症期淋巴结FRCs网状结构尺寸匹配。

【Results】
3D培养显著提升FRCs的表型标记表达（gp38⁺CD45^-CD31^-）和ECM分泌能力。皮下植入显示GLF⁺ FRCs在支架中存活超21天，但在血管化脂肪垫中遭遇NOD小鼠免疫排斥。与2D培养相比，支架中FRCs呈现更强的T细胞调控能力，使细胞毒性T细胞(CD8⁺)减少，无能态(anergic)和调节性T细胞(Treg)增加。

【Discussion】
该研究首次证实支架孔径影响FRCs免疫功能，中等孔径（<200μm）最接近生理状态。值得注意的是，虽然NOD模型能模拟人类T1D进展，但其强免疫活性限制了GLF⁺细胞的长期追踪，这一发现为未来动物模型选择提供了重要参考。

【Conclusion】
研究建立了首个基于FRCs的3D免疫调节平台，其创新性体现在：① 通过仿生孔径设计模拟淋巴结动态变化；② 证实FRCs在支架中能维持天然免疫调节特性；③ 为T1D等自身免疫疾病提供了兼具安全性和有效性的治疗新策略。这项工作不仅为开发抗原特异性免疫疗法奠定基础，其支架技术还可拓展应用于其他需要精确调控免疫微环境的领域。