小分子鸡尾酒疗法诱导体内棕色脂肪生成重编程及其代谢疾病治疗潜力

为解决肥胖和糖尿病等代谢性疾病中能量代谢失衡问题，韩国研究团队通过表型筛选发现TGFβ抑制剂SB431542与cAMP激活剂NKH477的组合（SBNK），可诱导小鼠胚胎成纤维细胞（MEFs）重编程为具棕色/米色脂肪特性的脂肪样细胞（ALCBs）。该研究证实SBNK通过协同激活Pparγ和Cebpβ增强UCP1表达，并在高脂饮食（HFD）小鼠模型中通过腹腔注射和微针贴片局部递送实现体内棕色脂肪生成，改善糖代谢。这一策略为代谢疾病治疗提供了可转化的新方案。

　　

代谢性疾病如肥胖和糖尿病的核心问题是能量摄入与消耗失衡，而棕色脂肪组织（BAT）因其产热特性成为潜在治疗靶点。传统药物如GLP-1受体激动剂存在胃肠道副作用，而棕色脂肪移植又面临存活率低的问题。韩国成均馆大学团队在《Biomaterials》发表研究，提出通过小分子鸡尾酒疗法实现体内棕色脂肪生成重编程的创新策略。

研究采用表型筛选鉴定小分子组合、纳米载体封装与微针透皮递送技术，结合高脂饮食（HFD）小鼠模型验证代谢改善效果。

主要结果

1. 化学鸡尾酒诱导脂肪样细胞生成：通过筛选TGFβ抑制剂SB431542（SB）和cAMP激活剂NKH477（NK），发现SBNK组合可将小鼠胚胎成纤维细胞（MEFs）重编程为具UCP1⁺特性的脂肪样细胞（ALCBs），且依赖Pparγ和Cebpβ的协同激活。
2. 体内代谢改善：腹腔注射SBNK的HFD小鼠皮下白色脂肪（SubWAT）出现棕色化，葡萄糖耐受性显著提升。
3. 微针递送验证：负载SBNK纳米颗粒的可溶性微针贴片通过局部递送实现靶向脂肪组织棕色化，避免全身毒性。

结论与意义
该研究首次证明小分子组合可通过调控TGFβ/cAMP通路实现体内脂肪谱系重编程，突破传统转录因子递送的局限性。微针递送技术的应用为临床转化提供安全高效的给药方案，为代谢疾病治疗开辟新路径。研究由Kyeong Kyu Kim团队完成，获韩国国家研究基金会（NRF）支持，相关专利已申请。