基于三嵌段共聚物的原位注射级联响应水凝胶用于乳腺癌诊疗增效研究

为解决天然小分子Celastrol（Cel）水溶性差、系统毒性高的问题，研究人员设计了一种基于温敏性F127和酸响应性马来酸酰胺的原位注射级联响应水凝胶（FCPC）。该体系能在肿瘤部位快速成胶并持续5天释放药物，显著增强Cel的抑瘤效果，抑制PI3K-Akt/MAPK通路，同时降低转移和毒副作用，为临床转化提供新策略。

　　

乳腺癌治疗面临天然药物递送效率低和毒副作用大的双重挑战。Celastrol（Cel）虽具有显著抑瘤活性，但其水溶性差和全身毒性限制了临床应用。传统给药方式难以维持肿瘤局部有效浓度，且无法实现微环境响应释放。针对这一难题，一项发表于《Biomacromolecules》的研究提出创新解决方案：通过设计基于三嵌段共聚物的智能水凝胶系统，实现药物在原位肿瘤组织的长效控释与精准激活。

研究团队采用温敏性聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯（F127）和pH敏感型马来酸酰胺（MA）构建FCPC水凝胶。关键技术包括：1）通过流变学表征验证温敏成胶性能；2）体外模拟肿瘤微酸环境（pH 5.5）测试药物释放动力学；3）建立4T1乳腺癌小鼠模型评估体内抗肿瘤效果；4）Western blot分析PI3K-Akt和MAPK信号通路蛋白表达。

材料设计与表征
通过核磁共振氢谱（¹H NMR）和傅里叶变换红外光谱（FTIR）证实F127-MA的成功合成。流变测试显示FCPC在37℃下储能模量（G'）达1200 Pa，满足注射后10秒内成胶要求。

药物释放行为
体外释放实验表明，FCPC在pH 7.4条件下24小时释放率仅15%，而在pH 5.5时5天累积释放率达82%，证实其酸响应特性。

体外抗肿瘤效果
MTT实验显示FCPC处理的MCF-7细胞存活率（28.4%）显著低于游离Cel组（51.7%）。划痕实验证实其抑制肿瘤迁移能力提升2.3倍。

体内治疗效果
4T1荷瘤小鼠模型中，FCPC组肿瘤体积（112 mm³）较对照组（498 mm³）缩小77.5%，肺转移结节数减少89%。病理切片显示主要器官无明显毒性损伤。

机制研究
蛋白质印迹分析揭示FCPC可同时下调磷酸化Akt（p-Akt）和细胞外信号调节激酶（p-ERK）表达水平，表明其通过双重抑制PI3K-Akt和MAPK通路发挥作用。

该研究开创性地将温敏成胶与酸响应释放机制整合于单一体系，首次实现Cel在肿瘤部位的时序控制释放。FCPC不仅延长了药物驻留时间（>5天），还通过微环境触发释放提高靶向性，使治疗指数提升3.1倍。这种"注射即治疗"的策略为天然抗肿瘤药物的临床转化提供了普适性平台，尤其适用于乳腺癌等实体瘤的局部综合治疗。