昼夜节律紊乱对摄食-禁食周期的影响及其在代谢、免疫、肿瘤和认知过程中的病理机制研究

研究人员针对昼夜节律紊乱（CD）导致的摄食-禁食周期失调及其对多系统生理功能的连锁影响展开研究。通过动物模型和流行病学数据，揭示了CD通过扰乱SCN（视交叉上核）与外周振荡器的同步性，引发肠道菌群失调、代谢异常、免疫炎症反应失衡、肿瘤风险升高及认知功能障碍。研究提出时间限制性进食（TRFD）等干预策略可缓解CD相关病理，为代谢性疾病和神经退行性疾病的防治提供新思路。

　　

论文解读
现代社会中，轮班工作、跨时区旅行和夜间光照暴露等行为日益普遍，导致人体昼夜节律（Circadian Rhythm）与外界环境的光暗（LD）周期脱节，这种现象被称为昼夜节律紊乱（Circadian Disruption, CD）。CD不仅扰乱睡眠-觉醒周期，更通过干扰摄食-禁食节律（Feeding-Fasting Rhythm），引发代谢异常、免疫失调甚至肿瘤风险上升。例如，夜班工作者常出现肥胖和2型糖尿病，而动物实验中，人为改变光照周期可诱发肝脏脂肪变性和认知功能下降。这些现象背后，是视交叉上核（Suprachiasmatic Nucleus, SCN）这一“生物钟中枢”与外周组织（如肝脏、肠道）的分子钟基因（如CLOCK/BMAL1）同步性被破坏，导致能量代谢和免疫应答的时序紊乱。

为解决这一问题，来自阿根廷国立基尔梅斯大学的研究团队在《Biomedical Journal》发表综述，系统分析了CD通过摄食-禁食周期失调影响多系统生理功能的机制。研究整合了动物模型（如慢性时差、时间限制性进食TRF_L/TRF_D）和人类流行病学数据，结合分子钟基因调控网络、代谢组学和微生物组学技术，揭示了CD如何通过SCN-外周振荡器脱钩引发病理连锁反应。

主要技术方法
研究通过分析基因敲除小鼠（如Per1/2^-/-）的代谢表型，结合慢性时差（模拟轮班工作）和TRF_L/TRF_D（分别限制进食至光照/黑暗期）干预，评估血糖、脂质代谢和免疫指标。肠道菌群分析采用16S rRNA测序，肿瘤模型使用Lewis肺癌移植和化学诱导结肠癌。

研究结果

1. CD与肠道菌群及微生物组
   TRF_L导致小鼠肠道菌群昼夜波动消失，拟杆菌门（Bacteroidetes）比例异常升高，伴随葡萄糖耐受性下降。慢性时差则减少短链脂肪酸（SCFA）产生菌，加剧代谢综合征。

2. 能量代谢紊乱
   光照周期紊乱（如持续光照LL）使小鼠进食相位偏移至休息期，导致肝糖原合成节律紊乱，胰岛素敏感性降低。TRF_D可逆转这些效应，但TRF_L反而加重肝脏脂质堆积。

3. 免疫炎症失调
   TRF_L小鼠感染肠道寄生虫（Trichomonas muris）后虫负荷增加，而TRF_D通过增强NK细胞活性抑制肿瘤生长。CD还使促炎因子IL-6在非活动期异常升高。

4. 肿瘤促进机制
   慢性时差通过激活组成型雄烷受体（CAR）驱动自发性肝癌。TRF_D则通过下调糖酵解酶GPI和激活自噬抑制肺癌进展，其抑癌效应与肠道菌群移植实验证实。

5. 认知与情感障碍
   持续光照（LL）破坏小鼠间隔时间感知能力，而慢性时差诱发抑郁样行为，与SCN中Per3基因表达紊乱相关。人类轮班工作者同样表现出注意力下降和情绪不稳定。

结论与意义
该研究阐明CD通过“SCN-外周钟-菌群”轴引发多系统病理改变的核心机制。其中，摄食-禁食节律的时序是关键调控靶点：TRF_D（与自然活动期同步）可改善代谢和免疫功能，而TRF_L（反相进食）加剧紊乱。这一发现为夜班人群的饮食干预提供理论依据——例如将主要进食时间调整至夜间活动期可能降低CD风险。此外，菌群-免疫-脑轴的昼夜调控为神经退行性疾病（如阿尔茨海默病）的防治开辟新思路。未来研究需进一步解析钟基因（如REV-ERBα）如何特异性调控代谢与免疫通路，以开发靶向时序的治疗策略。