线粒体靶向喜树碱衍生物的合成及其在结直肠癌成像与抗增殖中的应用研究

为解决结直肠癌治疗中化疗药物（如喜树碱CPT）的毒副作用问题，山东科研团队设计合成了13种线粒体靶向喜树碱衍生物，通过连接三苯基膦（TPP+）、F16和罗丹明B等疏水性阳离子，显著提升化合物8a和8c对HCT116癌细胞的抑制活性，同时降低对正常肝细胞的毒性。该研究为开发精准抗癌药物提供了新策略。

　　

结直肠癌是全球癌症相关死亡的主要原因之一，但现有化疗药物如喜树碱（CPT）及其衍生物存在严重的胃肠道反应和骨髓抑制等副作用。线粒体作为细胞的“能量工厂”，其功能异常是癌症的重要特征，这使其成为抗癌治疗的新靶点。线粒体靶向治疗通过静电吸附将药物分子精准递送至癌细胞线粒体，既能增强疗效又可减少副作用。

山东科研团队以CPT为母核，通过连接不同长度的烷基链和疏水性阳离子（包括三苯基膦TPP⁺、F16和罗丹明B），合成了13种线粒体靶向衍生物。研究采用MTT法评估抗增殖活性，共聚焦显微镜观察线粒体靶向性，流式细胞术检测凋亡诱导能力。

化学合成
通过改变疏水性阳离子类型和烷基链长度，团队系统优化了衍生物结构。罗丹明B修饰的衍生物8a和8c展现出最优性能。

体外活性
8a和8c对HCT116结直肠癌细胞的抑制活性显著优于CPT（IC₅₀值更低），且8a对正常肝细胞的毒性更低。

机制研究
共聚焦成像证实8a和8c能精准富集于线粒体；流式分析显示8a通过浓度依赖性方式诱导癌细胞凋亡。

该研究不仅为结直肠癌治疗提供了新型候选药物8a，更开创了通过线粒体靶向策略增强抗癌活性、降低毒性的新思路。论文发表于《Bioorganic》期刊，其创新性体现在：首次系统比较不同疏水性阳离子对CPT衍生物性能的影响；明确罗丹明B修饰的衍生物具有最佳治疗指数；通过细胞成像和凋亡实验验证了作用机制。未来可进一步探索8a的动物实验和临床转化潜力。