基于二苯基硅烷核心结构的非甾体维生素D受体配体的构效关系与晶体结构分析

本研究针对维生素D受体(VDR)配体开发中非甾体结构研究滞后的现状，系统设计合成了一系列含二苯基硅烷疏水药效团的衍生物。通过构效关系(SAR)分析和14种化合物与大鼠VDR配体结合域(LBD)的共晶结构解析，发现二乙基-二间甲苯基硅烷骨架(12j)具有最优活性(EC50=1.9×10-7μM)，揭示了疏水相互作用与配体构象对活性的协同调控机制，为开发新型VDR靶向药物提供了重要依据。

　　

维生素D受体(VDR)作为核受体超家族成员，在钙磷代谢、免疫调节和细胞分化等生理过程中发挥核心作用。虽然天然配体1α,25-二羟基维生素D₃(1,25(OH)₂D₃)及其甾体衍生物已用于骨质疏松和银屑病治疗，但这类化合物存在代谢不稳定和副作用等问题。相比之下，非甾体VDR配体在化学稳定性和安全性方面更具优势，然而其研究进展显著滞后，特别是对疏水核心结构的系统优化尚未深入。

为突破这一瓶颈，东京医科齿科大学等机构的研究团队选择二苯基硅烷作为核心骨架，通过硅原子取代碳原子增强疏水性，利用Si-C键长优势构建空间位阻结构。研究团队设计合成了24种含不同疏水取代基的衍生物，采用报告基因法测定VDR激动活性，并通过X射线晶体学解析了14个化合物与大鼠VDR-LBD的复合物结构（分辨率1.9-2.5?）。

分子设计
研究采用硅/碳交换策略，在保持三羟基氢键网络的前提下，系统修饰二苯基硅烷的苯环取代基（甲基、乙基、丙基等）。通过比较硅烷与碳类似物的logP值，证实硅原子显著增强分子疏水性（ΔlogP=0.5-1.2），这为优化配体-受体疏水相互作用奠定基础。

构效关系
活性测试显示间位取代的甲苯基衍生物12j（EC₅₀=1.9×10^-7μM）活性最优，较对位取代类似物提高8倍。特别值得注意的是，正丙基与烯丙基的微小差异导致活性相差20倍，暗示疏水基团构象柔性的关键作用。

晶体结构分析
共晶结构揭示三个关键机制：(1)所有活性化合物均通过羟基与His301/His393形成氢键网络；(2)高活性化合物12j的甲苯基与Leu233/Val234产生最佳疏水堆积；(3)低活性配体因空间位阻导致His393侧链位移，破坏氢键稳定性。

化学合成
采用格氏反应构建硅烷核心，通过Suzuki偶联引入芳环取代基，最终经脱保护获得目标化合物。所有产物经¹H/¹³C NMR和HPLC验证纯度＞95%。

该研究首次系统阐明了二苯基硅烷类VDR配体的"疏水药效团-活性"关系，发现硅原子不仅增强疏水性，其独特的键长特性更有利于优化配体结合腔的空间填充。特别重要的是，晶体结构揭示了疏水相互作用与氢键网络的协同效应，打破了传统认为仅氢键决定活性的认知。这些发现为设计新一代非甾体VDR靶向药物提供了理论依据和结构模板，对开发骨质疏松、炎症和癌症等VDR相关疾病治疗药物具有重要指导价值。论文发表于《Bioorganic》期刊。