叶黄素通过抑制ACSL4介导的铁死亡减轻横纹肌溶解症诱导的急性肾损伤

横纹肌溶解症(RM)诱发的急性肾损伤(AKI)缺乏特异性治疗靶点。中国研究人员发现铁死亡关键调控因子ACSL4在RM-AKI中显著上调，证实肾小管特异性敲除ACSL4可通过抑制铁死亡减轻损伤，并揭示天然抗氧化剂叶黄素能结合ACSL4发挥肾脏保护作用，为临床防治提供了新策略。

　　

横纹肌溶解症(RM)是肌肉组织坏死导致肌红蛋白等毒性物质释放的临床综合征，约33%患者会发展为急性肾损伤(AKI)，死亡率高达20-50%。目前治疗以对症支持为主，缺乏针对性的干预手段。既往研究认为肌红蛋白的肾毒性源于铁离子过载引发的氧化应激，但具体细胞死亡机制尚不明确。铁死亡(Ferroptosis)作为一种新型程序性细胞死亡方式，以铁依赖的脂质过氧化积累为特征，其关键调控因子长链脂酰辅酶A合成酶4(ACSL4)在肾脏疾病中的作用尚未阐明。

中国人民解放军总医院的研究团队在《Biomedicine》发表研究，通过构建RM-AKI小鼠模型，结合蛋白质组学分析发现铁死亡通路显著激活。研究人员采用肾小管特异性ACSL4基因敲除小鼠，证实敲除ACSL4可降低组织Fe²⁺水平，改善肾功能指标(血肌酐Cr和尿素氮BUN)，减少脂质过氧化产物丙二醛(MDA)并提升谷胱甘肽(GSH)。透射电镜显示ACSL4敲除能维持线粒体膜完整性。进一步通过分子对接和体内实验证明，天然抗氧化剂叶黄素(Lutein)可直接结合ACSL4蛋白，下调其表达，从而减轻铁死亡和肾损伤。体外实验使用RSL3诱导的人肾小管上皮细胞(HK-2)模型验证了叶黄素的作用依赖于ACSL4调控。

关键技术包括：1) 建立甘油诱导的RM-AKI小鼠模型；2) 采用Cdh16Cre-ACSL4^F/F条件性基因敲除小鼠；3) LC-MS/MS蛋白质组学和KEGG通路分析；4) 透射电镜观察线粒体超微结构；5) 分子对接模拟叶黄素与ACSL4结合。

主要研究结果：
3.1 铁死亡参与RM-AKI发病
病理染色显示RM组肾小管刷状缘脱落、管型形成，蛋白质组学提示铁死亡通路激活。电镜观察到线粒体膜破裂、嵴消失等铁死亡特征性改变，同时肾组织MDA升高、GSH降低。

3.2 ACSL4在肾组织高表达
ACSL4 mRNA和蛋白在RM组肾脏显著上调，且与Cr、BUN水平呈正相关，提示其与AKI严重程度相关。

3.3 ACSL4敲除保护肾功能
基因敲除小鼠肾组织Fe²⁺和MDA水平降低，GSH和GPX4(谷胱甘肽过氧化物酶4)表达增加，病理损伤和细胞死亡减少，线粒体结构改善。

3.4 叶黄素通过ACSL4改善肾功能
分子对接显示叶黄素可结合ACSL4活性位点。干预后ACSL4蛋白下调，GPX4表达恢复，肾功能指标改善，铁死亡标志物水平逆转。

3.5 叶黄素作用依赖ACSL4
体外实验证实ACS抑制剂AS-252424与叶黄素联用未产生叠加效应，表明叶黄素主要通过ACSL4途径抑制铁死亡。

讨论指出，这是首次揭示ACSL4介导的铁死亡在RM-AKI中的核心作用。叶黄素作为天然膳食成分，通过靶向ACSL4发挥肾脏保护功能，具有重要转化医学价值。研究局限性包括：1) 叶黄素未能完全逆转铁死亡，提示可能存在其他作用通路；2) GPX4与ACSL4的调控关系需深入探索；3) ACSL4还可能通过调节mTOR等通路影响自噬和炎症反应。该研究为RM-AKI的精准防治提供了新靶点，叶黄素有望开发为临床辅助治疗药物。