天然产物与ω-3多不饱和脂肪酸协同激活15-脂氧合酶促进内源性炎症消退信号的机制研究

研究人员针对炎症消退机制中SPM（特异性促消退介质）生成不足的问题，筛选29种抗炎天然产物（NPs），发现酰基间苯三酚类（如厚朴酚）与n-3 PUFA（多不饱和脂肪酸）协同激活15-LOX（脂氧合酶），显著提升RvD5/RvE4等SPM水平，实现脂质介质（LM）类别转换（抑制5-LOX/COX-2），为炎症性疾病提供新型"消退药理学"策略。

　　

慢性炎症性疾病如关节炎和阿尔茨海默病的治疗长期依赖非甾体抗炎药（NSAID），但这类药物仅抑制促炎介质（如前列腺素）且延迟炎症消退。近年来，由ω-3多不饱和脂肪酸（n-3 PUFA）经脂氧合酶（LOX）催化生成的特异性促消退介质（SPM）——包括消退素（Rv）、保护素（PD）和maresins——被证实能主动终止炎症并促进组织修复。然而，如何高效提升内源性SPM水平仍是重大挑战。

德国耶拿大学医院的研究团队在《Biomedicine》发表论文，通过系统性筛选29种常用抗炎天然产物，首次发现酰基间苯三酚类化合物（hyperforin、garcinol等）和木脂素magnolol（厚朴酚）能协同n-3 PUFA激活15-LOX-1，显著促进SPM生成。研究创新性地提出"消退药理学"概念——通过天然变构激活剂与底物补充的协同作用，实现从促炎介质（LT/PG）向促消退介质（SPM）的脂质类别转换（LM class switch）。

关键技术包括：1）人源M2型巨噬细胞（M2-MDM）模型结合靶向代谢脂质组学（UPLC-MS/MS）分析23种脂质介质；2）细菌外毒素（SACM）刺激的多类型免疫细胞（中性粒细胞、单核细胞、M1/M2巨噬细胞）活化体系；3）分子对接模拟15-LOX-1变构位点结合特征；4）小鼠酵母聚糖腹膜炎模型验证体内协同效应。

研究结果：

1. 抗炎天然产物筛选：在M2-MDM中，30 μM浓度下5种NPs（4种酰基间苯三酚+magnolol）诱导15-LOX产物（17-HDHA/15-HEPE）提升>190倍，显著高于其他NPs（如姜黄素仅10倍）。PCA分析将NPs分为"高活性"（橙色）、"中等活性"（金色）和"无活性"（蓝色）三类。

2. PUFA供给与15-LOX激活协同：外源性补充EPA/DHA（3 μg/mL）使magnolol的SPM生成提升18倍（206.8 ng/10⁶细胞），而自身能释放PUFA的garcinol仅增5倍。关键发现：单纯n-3 PUFA补充无法显著提升SPM，必须配合15-LOX激活。

3. 脂质介质类别转换特征：在SACM刺激的免疫细胞中，magnolol表现独特双相调节——抑制中性粒细胞5-LOX产物（LTB₄降低16倍）同时提升15-HETE/17-HDHA（20倍）；在M2-MDM中促进RvD5/RvE4/PDX生成，且抑制COX-2（IC₅₀=12 μM）强于COX-1。

4. 分子机制解析：通过αFold模型揭示magnolol结合15-LOX-1变构口袋（涉及R135/Y139），区别于非活性化合物betulinic acid（浅表结合）。其激活机制与亚细胞重定位相关——免疫荧光显示magnolol促使15-LOX-1从胞质向膜转位。

5. 体内验证：小鼠腹膜炎模型中，magnolol（20 mg/kg）与n-3 PUFA（AvailOm? 10 mg/kg）联用使腹腔渗出液的PDX水平提升10倍，且显著高于单药组，证实协同效应。

该研究开创性地提出"天然变构激活剂+n-3 PUFA"的联合策略，克服了直接应用SPM的稳定性难题。magnolol作为简单结构的木脂素，兼具5-LOX/COX-2抑制与15-LOX-1激活的双重特性，其与鱼油的协同方案更具临床转化潜力。未来需在更多疾病模型中验证这种"内源性SPM放大器"对慢性炎症的长期疗效与安全性。研究为开发替代NSAID的促消退疗法提供了新范式，相关成果已应用于关节炎临床试验（如AKBA+鱼油组合）。