综述：少有人走的路：探索铜绿假单胞菌抗生素研发中的未开发靶点

（编辑推荐）本综述系统剖析了耐药性铜绿假单胞菌（P. aeruginosa）的临床威胁，指出传统靶向细胞壁合成、DNA复制等必需途径的抗生素（如β-内酰胺类、氟喹诺酮类）面临失效危机。通过整合组学技术（omics）和群体感应（QS）调控机制研究，提出靶向代谢通路、宿主-病原互作等创新策略，为应对多药耐药（MDR）和广泛耐药（XDR）菌株提供突破方向。

　　

Abstract
铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）作为具有极强环境适应性的机会致病菌，其多重耐药特性已成为全球健康挑战。临床数据显示，多药耐药（MDR）和广泛耐药（XDR）菌株分别占感染的12.5–30.5%和15.5–22%，且耐药菌株致死率高达34%。传统抗生素如β-内酰胺类（通过治疗药物监测TDM给药）、氟喹诺酮类（如环丙沙星）和氨基糖苷类（如妥布霉素）虽仍有临床价值，但细菌通过靶位修饰（如青霉素结合蛋白突变）、外排泵（RND家族为主）和生物膜形成等机制快速演化耐药性。

Introduction
在囊性纤维化（CF）和免疫功能低下患者中，铜绿假单胞菌引发的慢性感染尤为致命。其遗传可塑性使其能通过CRISPR-Cas系统等获得新耐药基因，而组学技术揭示了此前未被重视的生存策略——例如依赖群体感应（QS）中N-酰基高丝氨酸内酯（N-AHLs）的密度感应系统调控毒力因子分泌。

Traditional antibiotic development
经典抗生素靶点包括：

1. 细胞壁合成（β-内酰胺类抑制转肽酶）
2. DNA旋转酶（氟喹诺酮类阻断复制）
3. 核糖体（氨基糖苷类干扰蛋白合成）
   但外排泵系统（如MexAB-OprM）可同时排出结构迥异的药物，导致交叉耐药。

Intrinsic resistance
RND超家族外排泵（占临床分离株80%以上）通过三联体结构（内膜转运蛋白-周质衔接子-外膜通道）主动排出抗生素，其表达受MexR等转录因子调控。

QS pathways
拉斯系统（LasI/LasR）和鼠李糖脂系统（RhlI/RhlR）构成级联调控网络：

• LasI合成3OC₁₂-HSL信号分子
• RhlI生成C₄-HSL
  两者共同激活绿脓菌素和弹性蛋白酶等毒力因子基因，且与生物膜形成呈正相关。

Conclusion
突破现有困境需双管齐下：一方面开发QS抑制剂（如靶向LasR配体结合域），另一方面利用人工智能筛选靶向非必需代谢通路（如喹诺酮信号分子降解酶）的化合物。未来研究应重点关注宿主-病原互作界面（如IV型菌毛介导的黏附），这类靶点因人类细胞缺乏同源物而更具特异性。