BCLAF1调控造血干细胞应激反应以促进胚胎期扩增与移植后重建的新机制

造血干细胞（HSC）在应激状态下功能受损的机制尚不明确。本研究通过构建造血特异性诱导敲除Bclaf1的小鼠模型，结合单细胞RNA测序技术，揭示转录调节因子BCLAF1通过抑制HSC应激基因表达，维持胚胎期HSC扩增能力和移植后多谱系重建功能。该发现为优化干细胞移植策略提供了新靶点。

　　

造血干细胞（Hematopoietic Stem Cells, HSCs）是维持终身造血功能的核心细胞群体，其独特的自我更新（self-renewal）和多向分化能力使其在胚胎发育和成人造血系统中发挥关键作用。然而，HSCs在应激状态（如移植、辐射或化疗）下的功能调控机制仍存在重大知识空白。尤其在临床造血干细胞移植（HSCT）中，供体HSCs的扩增效率和移植后重建能力直接影响治疗效果。这一领域长期存在两个核心问题：胚胎期HSCs为何能高效扩增？应激状态下HSCs的功能维持依赖哪些分子开关？

针对这些问题，一项发表在《Blood Advances》的研究首次揭示了转录调节因子BCLAF1（BCL2-associated transcription factor 1）在HSCs应激调控中的关键作用。研究人员通过条件性敲除小鼠模型发现，BCLAF1缺失导致胚胎期HSCs数量减少50%，且移植后重建能力显著下降。单细胞转录组分析显示，Bclaf1^-/- HSCs中应激相关基因（如Atf4、Ddit3）异常激活，而干细胞维持基因（如Hoxa9、Meis1）表达受抑。进一步染色质免疫沉淀证实，BCLAF1通过全基因组染色质结合（chromatin association）间接调控转录程序，而非直接结合靶基因启动子。

研究采用三大关键技术：1）Vav-Cre和Rosa26-CreERT2系统构建造血特异性诱导敲除小鼠；2）竞争性移植实验（competitive repopulation assay）评估HSCs功能；3）10x Genomics单细胞RNA测序解析胚胎肝造血祖细胞异质性。

BCLAF1缺失损害胎儿HSCs发育
通过胚胎肝细胞计数发现，E14.5期Bclaf1^Δ/Δ小鼠的长期造血干细胞（LT-HSCs）减少70%，移植后仅能重建30%的外周血细胞，提示BCLAF1是胎儿HSCs扩增的必要条件。

应激反应通路异常激活
单细胞聚类显示，突变体HSCs中内质网应激（ER stress）通路基因表达上调2-3倍，而DNA修复相关基因下调。这解释了为何移植后突变HSCs更易发生凋亡。

保守的染色质调控机制
ATAC-seq分析揭示，BCLAF1缺失导致HSCs染色质开放性改变，尤其影响应激反应基因位点。这种调控在胎儿和成人HSCs中高度保守，暗示其广谱调控价值。

该研究首次确立BCLAF1是HSCs应对发育和移植应激的"分子刹车"，其机制在于抑制过度应激反应以维持干细胞稳态。这一发现不仅解释了胚胎期HSCs高效扩增的分子基础，更为临床提升干细胞移植效率提供了新策略——通过调控BCLAF1或其下游靶点，可能改善HSCs体外扩增效果和移植后存活率。研究还提示，BCLAF1相关通路异常可能与某些造血衰竭性疾病（如再生障碍性贫血）相关，为这类疾病的机制研究开辟了新方向。