肿瘤相关髓系细胞通过整合素信号通路在中枢神经系统支持T细胞急性淋巴细胞白血病的研究

推荐：本研究针对T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）中枢神经系统（CNS）浸润的微环境机制展开探索，发现白血病相关髓系细胞（如巨噬细胞和单核细胞）通过整合素（integrin）介导的黏附及FAK/PYK2信号通路支持T-ALL生存。研究揭示了靶向髓系细胞或整合素通路可增强化疗效果，为改善CNS复发患者的治疗策略提供了新思路。

　　

论文解读

研究背景

T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）是儿童常见的恶性血液病，其中中枢神经系统（CNS）浸润与预后不良密切相关。尽管化疗方案不断优化，CNS复发仍是临床难题。既往研究聚焦于T-ALL细胞进入CNS的机制（如CCR7/CXCR4信号），但对白血病细胞在CNS微环境中存活的机制知之甚少。近年来，髓系细胞（如巨噬细胞、单核细胞）在肿瘤微环境中的促癌作用逐渐被重视，但其在CNS-T-ALL中的作用尚未明确。

研究设计与方法

德克萨斯大学奥斯汀分校的研究团队利用LMO2转基因和LN3两种T-ALL小鼠模型，结合免疫荧光成像、流式细胞术、体外共培养实验及单细胞转录组测序（scRNA-seq），系统分析了CNS微环境中髓系细胞与T-ALL的相互作用。关键实验包括：

1. 体内模型：将LMO2 T-ALL细胞移植至小鼠，观察CNS浸润及髓系细胞共定位；
2. 体外共培养：评估髓系细胞对T-ALL生存的支持作用；
3. 机制研究：通过整合素阻断抗体和FAK/PYK2抑制剂（PF562271）验证信号通路；
4. 临床转化：联合甲氨蝶呤（MTX）与氯膦酸盐脂质体（Clodlip）治疗，评估生存获益。

研究结果

1. T-ALL细胞浸润CNS并与髓系细胞共定位
免疫荧光显示，T-ALL细胞分布于脑膜、血管周围及脉络丛，与F4/80⁺/IBA1⁺髓系细胞紧密相邻，而健康CNS中此类细胞罕见。

2. 髓系细胞支持T-ALL生存
体外实验证实，仅白血病相关髓系细胞（非健康CNS来源）能维持T-ALL存活，其中巨噬细胞和Ly6C^high单核细胞作用最强。

3. 整合素-FAK/PYK2信号是关键机制
阻断ICAM-1/VCAM-1或抑制FAK/PYK2显著削弱髓系支持作用。scRNA-seq进一步揭示，白血病相关髓系细胞高表达整合素（如Itgb1、Itgal）并呈现氧化磷酸化（OxPhos）代谢特征，而炎症信号下调。

4. 靶向髓系细胞增强化疗效果
Clodlip清除髓系细胞后，CNS白血病负荷降低；联合MTX可延长小鼠生存期，且复发T-ALL仍依赖髓系支持。

结论与意义

该研究首次阐明CNS-T-ALL微环境中髓系细胞通过整合素-FAK/PYK2轴提供生存支持，并提出靶向髓系细胞或相关通路可改善化疗耐药。成果发表于《Blood Neoplasia》，为临床开发联合治疗方案（如FAK抑制剂+化疗）提供了理论依据，尤其对CNS复发高危患者具有重要价值。