HDAC抑制剂通过调控MITF转录因子增强疾病相关小胶质细胞对β淀粉样蛋白的吞噬功能

本研究针对神经退行性疾病中疾病相关小胶质细胞(DAM)功能争议，通过药理学手段建立体外人类DAM模型。研究人员发现HDAC抑制剂Entinostat和Vorinostat可激活MITF转录因子，部分重现DAM特征性基因表达谱，并显著提升β淀粉样蛋白(Aβ)吞噬能力。该研究为探索DAM功能及HDAC抑制剂的免疫调节策略提供了新工具。

　　

神经退行性疾病领域长期存在一个关键谜题：大脑中的"清道夫"——疾病相关小胶质细胞(Disease-associated microglia, DAM)究竟在疾病进展中扮演保护者还是破坏者角色？自2017年Keren-Shaul团队首次在小鼠模型中描述DAM的两种状态（TREM2非依赖的DAM1和TREM2依赖的DAM2）以来，人类DAM的存在虽被单细胞测序研究证实，但其功能特性仍存在激烈争论。更棘手的是，缺乏标准化的人类DAM体外模型严重阻碍了机制研究。

针对这一瓶颈问题，由Verena Haage和John F. Tuddenham领衔的国际研究团队在《Brain, Behavior, and Immunity》发表创新性研究。他们另辟蹊径，采用药理学策略建立人类DAM体外模型系统。通过分析74例活体人类小胶质细胞单细胞测序数据和437例阿尔茨海默病脑组织单核测序数据，研究人员锁定组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDAC抑制剂)作为潜在调控工具。

研究主要采用计算生物学预测结合体外实验验证的策略。关键实验技术包括：单细胞/单核RNA测序数据分析、人类诱导多能干细胞来源小胶质样细胞(iMG)培养系统、流式细胞术检测吞噬功能（使用pHrodo Dextran和荧光标记Aβ）、细胞因子分泌检测（MCP1等）以及转录因子活性分析。

【Definition of DAM signatures analyzed in this study】
通过分析大规模人类小胶质细胞转录组数据，研究团队确认了DAM2特征基因簇在阿尔茨海默病脑组织中的特异性存在，为后续药理学干预提供了分子靶标。

【Abstract】
研究发现两种临床级HDAC抑制剂（Entinostat和Vorinostat）能显著上调MITF转录因子表达。MITF作为DAM特征的关键调控因子，其激活导致部分DAM特征基因的表达重现。功能实验显示，经HDAC抑制剂处理的细胞表现出Aβ和pHrodo Dextran吞噬能力增强，但对E.coli的吞噬能力下降，且对IFN-γ和TNF-α刺激的MCP1分泌反应特异性降低。

【Introduction】
研究突破性地将人类DAM特征解析为至少两个相互关联的转录程序模块。与既往依赖凋亡神经元诱导的模型相比，这种基于标准化合物的诱导方案具有更好的可重复性和可操作性，为跨实验室研究提供了统一平台。

【Discussion】
这项工作不仅建立了首个基于小分子的标准化人类DAM模型系统，更揭示了HDAC-MITF轴在调控小胶质细胞功能状态中的核心作用。研究发现DAM特征具有功能模块性——Aβ清除能力增强与病原体清除能力下降并存，这为理解神经退行性疾病中DAM的双重角色提供了新视角。从转化医学角度看，该研究为开发以HDAC为靶点的神经免疫调节策略奠定了理论基础，同时建立的化合物筛选平台可加速相关药物研发。

研究得到陈-扎克伯格神经退行性疾病挑战网络和NIH/NIA多项基金支持，相关技术已申请专利保护。团队特别指出，这种模块化解析DAM特征的方法将有助于未来精准调控特定功能模块，为阿尔茨海默病等疾病的治疗提供新思路。