综述：NOTCH3在CADASIL发病机制中的作用及新型治疗策略

这篇综述深入探讨了NOTCH3基因突变如何导致常染色体显性遗传性脑动脉病伴皮质下梗死和白质脑病（CADASIL）的病理机制，重点分析了颗粒嗜锇物质（GOM）沉积与血管功能障碍的关联，并前瞻性评述了基因编辑（如腺嘌呤碱基编辑器ABE）和免疫疗法等新型治疗策略的潜力。

　　

NOTCH3变异与CADASIL的关联
CADASIL作为最常见的单基因小血管病（SVD），其致病机制与NOTCH3基因（19p13.2-p13.1）的错义突变密切相关。ClinVar数据库显示，90%以上致病突变位于编码表皮生长因子样重复序列（EGF-like repeats）的外显子区域，尤其半胱氨酸残基突变可破坏蛋白二硫键结构，导致NOTCH3胞外域（NECD）异常积聚。

NOTCH信号通路的生理与病理
正常情况下，NOTCH3在粗面内质网合成后经Furin蛋白酶S1切割，形成跨膜受体。配体结合触发γ-分泌酶介导的S3切割，释放胞内域（NICD）调控靶基因。CADASIL患者中，突变导致NECD滞留于血管平滑肌细胞（VSMCs）表面，形成特征性GOM沉积——这一现象在皮肤活检中可作为早期诊断标志物。

治疗策略的创新探索

1. 基因编辑：Wang团队利用腺相关病毒（AAV）递送ABE系统，在小鼠模型中成功修复C>T突变，恢复NOTCH3功能；
2. 免疫调节：针对R182C突变小鼠的主动免疫疗法显著降低血管周围NOTCH3沉积，且未引发炎症反应；
3. 靶向清除：抑制γ-分泌酶活性可减少毒性片段积累，但需平衡其对其他NOTCH家族成员的影响。

挑战与展望
当前疗法仍面临血脑屏障穿透效率、脱靶效应等问题。未来研究需结合类器官模型和人工智能预测，优化靶向递送系统。值得注意的是，约5%的临床疑似病例未检出NOTCH3突变，提示可能存在未知修饰基因或表观遗传调控机制。