ACE2/Ang-(1-7)/Mas通路在中枢神经系统中的调控作用及其在高血压与神经保护中的意义

本文系统综述了非经典肾素-血管紧张素系统（RAS）通路ACE2/Ang-(1-7)/Mas在中枢神经系统中的分布与功能，揭示了其对心血管调控、神经保护及代谢平衡的双向调节作用，为高血压、COVID-19相关神经病变及精神障碍的治疗提供了新靶点。

　　

在生命科学领域，肾素-血管紧张素系统（RAS）长期以来被视为调控血压和水电解质平衡的核心机制。然而，近年来研究发现，这一系统远非简单的线性通路，而是包含两条相互拮抗的路径：经典的ACE/Ang II/AT1通路促进血管收缩和炎症反应，而非经典的ACE2/Ang-(1-7)/Mas通路则发挥降压、抗炎和神经保护作用。尤其在脑部，由于血脑屏障（BBB）的存在，局部RAS的独立调控机制成为研究热点，但其具体细胞来源和分子机制仍不明确。此外，COVID-19大流行中ACE2作为SARS-CoV-2受体的发现，进一步凸显了理解这一通路在神经系统疾病中的重要性。

为解答这些问题，来自巴西的研究团队在《Brain Research》发表综述，系统梳理了ACE2/Ang-(1-7)/Mas通路在中枢神经系统的分布、功能及其与疾病的关联。研究通过文献分析整合了分子生物学、免疫组化和药理学实验证据，重点考察了高血压、脑缺血和焦虑等病理过程中该通路的调控作用。

主要技术方法
研究基于动物模型（如Mas基因敲除小鼠）和离体脑组织实验，结合免疫荧光定位ACE2和Mas受体分布，通过微注射技术分析Ang-(1-7)对心血管中枢的调控，并利用神经递质检测（如GABA、多巴胺）揭示其与神经系统的交互机制。

研究结果

1. Generation of Ang-(1-7) in the brain
脑内Ang-(1-7)主要由ACE2水解Ang II生成，但也可通过脯氨酰内肽酶（PEP）或中性内肽酶（NEP）从Ang I转化。研究指出，尽管血脑屏障限制了外周Ang肽进入，但 circumventricular organs（CVOs）等特殊区域仍可能受循环激素影响。

2. Mas expression in the brain
Mas受体最初发现于海马和梨状皮层，后续研究扩展至下丘脑、孤束核等心血管调控关键区域。基因敲除实验证实，Mas缺失会导致血压升高和压力反射异常，提示其在中枢心血管稳态中的作用。

3. Actions on cardiovascular systems
Ang-(1-7)通过激活孤束核Mas受体，增强压力反射敏感性并抑制交感神经活性，从而降低血压。这一效应与Ang II的升压作用形成鲜明对比，揭示了RAS双向调控的生理基础。

4. Other actions in the brain
该通路通过调节GABA、多巴胺等神经递质，发挥抗癫痫、改善记忆和神经保护作用。例如，脑缺血模型中Ang-(1-7)可减少神经元凋亡，而其在抑郁模型中的效果与5-HT系统交互相关。

5. Ang-(1-7) and stress and anxiety
临床前研究表明，中枢给予Ang-(1-7)可减少焦虑样行为，其机制可能与抑制下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴过度激活有关，为精神障碍治疗提供了新思路。

结论与意义
本综述阐明ACE2/Ang-(1-7)/Mas通路通过拮抗Ang II的病理效应，在中枢神经系统发挥多效性保护作用。尤其在COVID-19背景下，病毒对ACE2的内化可能导致脑内Ang-(1-7)/Ang II比例失衡，加剧神经损伤。未来研究需明确不同脑区Ang肽的细胞特异性来源，并开发靶向该通路的药物（如Mas受体激动剂），为高血压、神经退行性疾病及精神健康问题提供精准干预策略。