背腹侧齿状回谷氨酸能神经元活动特异性调控小鼠抑郁表型异质性的机制研究

本研究针对抑郁症临床表型异质性的神经机制难题，通过化学遗传学方法特异性调控小鼠背侧(dDG)和腹侧(vDG)齿状回谷氨酸能神经元活性，发现dDG神经元调控社交行为与认知功能，vDG神经元调控焦虑与绝望样行为。该研究为理解抑郁症不同症状的神经环路基础提供了新视角，对开发靶向治疗策略具有重要意义。

　　

抑郁症作为高度异质性的精神疾病，其临床表现涵盖焦虑、绝望、社交回避等多种症状，但不同症状背后的神经机制尚不明确。近年研究表明，海马齿状回(DG)在情绪调节中发挥关键作用，但其背腹侧功能分化与抑郁表型的关系仍是未解之谜。四川大学华西医院的研究团队通过精准调控小鼠背腹侧DG谷氨酸能神经元活性，首次揭示了该脑区在抑郁症状特异性调控中的关键作用，相关成果发表于《Brain Research Bulletin》。

研究采用化学遗传学技术(AAV-CaMKII-hM3D(Gq)/hM4D(Gi))结合行为学测试，通过病毒定位注射、脑片电生理、慢性束缚应激(CRS)模型等方法，系统分析了dDG与vDG谷氨酸能神经元对抑郁不同表型的调控作用。实验使用6-8周龄C57BL/6小鼠，通过开放旷场(OFT)、高架十字迷宫(EPM)、强迫游泳(FST)、悬尾(TST)、三室社交等测试评估行为变化。

研究结果显示：1）抑制dDG谷氨酸能神经元导致社交偏好指数降低44%和认知障碍，激活则提升社交行为72%；2）抑制vDG神经元引发焦虑（中心区域进入次数减少57%）和绝望样行为（FST不动时间增加27%），激活可缓解这些症状；3）在CRS模型中，激活dDG神经元特异性改善社交缺陷，而激活vDG神经元则缓解焦虑绝望症状。电生理证实化学遗传操作可显著改变神经元兴奋性（AP频率变化p<0.01）。

该研究创新性发现：1）首次明确dDG和vDG谷氨酸能神经元分别调控抑郁的不同维度症状；2）为抑郁症的"症状-脑区"对应关系提供直接证据；3）提出DG背腹侧功能异质性是抑郁表型多样性的重要神经基础。这些发现不仅深化了对抑郁神经机制的理解，更为开发针对特定症状的精准干预策略提供了理论依据。研究局限性包括未区分颗粒细胞与苔藓细胞亚型、未分析性别差异等，未来需通过投射特异性操纵等技术进一步解析神经环路机制。