腹侧导水管周围灰质多巴胺能神经元通过投射至背外侧隔核调控疼痛与焦虑共病的神经机制

为解决疼痛与焦虑共病的神经机制不明问题，研究人员通过化学遗传学技术调控背外侧隔核(LSD)GABA能神经元活性，发现腹侧导水管周围灰质(vPAG)多巴胺能(DA)神经元通过vPAGDA-LSDGABA通路经D2受体调控疼痛-焦虑共病，为临床治疗提供了新靶点。

　　

慢性疼痛与焦虑障碍的共病现象是临床常见的棘手问题，全球约20%-50%的慢性疼痛患者伴随焦虑症状，两种病症相互加剧形成恶性循环。尽管既往研究提示导水管周围灰质(PAG)和隔核(LS)可能参与调控，但背外侧隔核(LSD)这一富含GABA能神经元的关键亚区如何整合疼痛与情绪信号，其上游调控机制仍属未知。更令人困惑的是，PAG不同亚区功能异质性显著——腹侧PAG(vPAG)因包含中缝背核(DR)的DA神经元延伸区，被认为在疼痛情感维度调控中具有特殊地位，但其与LSD的神经连接模式及分子机制尚未阐明。

兰州大学研究团队在《Brain Research Bulletin》发表的研究，首次揭示了vPAG^DA-LSD^GABA神经环路通过多巴胺-D2受体信号轴调控疼痛-焦虑共病的机制。研究人员采用保留性坐骨神经损伤(SNI)建立小鼠慢性神经病理性疼痛模型，结合化学遗传学、病毒示踪、免疫荧光和行为学分析等技术，系统解析了该环路的结构和功能特征。

关键实验方法

1. 建立SNI模型后35天进行行为学验证，检测机械性痛阈(PWT)和焦虑样行为
2. 向LSD区注射AAV2/9-VGAT1-hM4Di/hM3Dq病毒进行化学遗传学调控
3. 采用AAV2/Retro-hSyn-EGFP与AAV2/9-TH-mCherry双病毒示踪vPAG^DA-LSD投射
4. 通过套管给药实施D2受体激动剂(quinpirole)和拮抗剂(raclopride)干预
5. 使用条件性位置偏好(CPP)/厌恶(CPA)测试评估情绪动机维度

主要研究结果

3.1. 抑制LSD GABA能神经元促进疼痛-焦虑共病恢复
SNI模型小鼠LSD区c-Fos表达显著升高。化学遗传学抑制LSD GABA能神经元(hM4Di组)使机械痛阈提高2.3倍，开放场(OFT)中央区停留时间增加68%，高架十字迷宫(EPM)开放臂探索时间延长3倍，并诱导条件性位置偏好(CPP)，表明该干预同时改善痛觉超敏和焦虑样行为。

3.2. 激活LSD GABA能神经元诱导共病表型
激活hM3Dq组小鼠出现动态机械痛敏(刷毛刺激评分达2.8分)，自发抬舔时间增加4.5倍，OFT中心探索时间减少62%，并产生显著的机械刺激相关CPA，证明LSD GABA能神经元过度激活足以模拟共病核心症状。

3.3. vPAG DA神经元向LSD投射
逆行示踪发现vPAG区34.7%的LSD投射神经元为TH⁺ DA神经元。在TH-Cre小鼠中，顺行示踪证实vPAG^DA神经元轴突终末分布于LSD后部，且与GABA⁺神经元形成密切接触。

3.4. D2受体介导LSD调控
免疫荧光显示vPAG^DA终末与LSD区D2受体共定位。D2激动剂可完全逆转hM3Dq激活诱导的痛觉过敏，而拮抗剂则阻断vPAG^DA-LSD激活的镇痛效应，证实该调控依赖多巴胺-D2受体信号。

3.5-3.6. vPAG^DA-LSD环路双向调控
抑制该通路使正常小鼠产生痛觉过敏(痛阈降低57%)和焦虑样行为；激活则使SNI小鼠痛阈恢复至基线水平，OFT中心探索时间增加2.1倍，且该效应可被D2拮抗剂完全阻断。

这项研究首次阐明：① LSD GABA能神经元是疼痛-焦虑共病的"共同开关"，其活性与症状严重度正相关；② vPAG^DA神经元通过稀疏投射(每个LSD区约接收120个DA终末)以"刹车"方式抑制LSD GABA能神经元；③ 该调控严格依赖D2受体介导的突触后抑制机制。

该发现具有重要转化价值：为开发针对vPAG^DA-LSD环路的神经调控技术(如深部脑刺激靶点选择)提供了理论依据；提示D2受体激动剂可能对疼痛伴焦虑患者具有"一石二鸟"的治疗效果。研究也存在局限：未采用光纤记录等技术实时监测环路动态；仅使用雄性动物未能揭示性别差异。未来研究可结合钙成像和单细胞测序进一步解析该环路的精细调控机制。