青蒿琥酯通过抑制FUNDC1介导的过度线粒体自噬减轻脑缺血/再灌注损伤

为解决脑缺血/再灌注（I/R）损伤中过度线粒体自噬（mitophagy）导致的神经元凋亡问题，研究人员探讨了青蒿琥酯（artesunate）的神经保护机制。通过建立MCAO大鼠模型和OGD/R诱导的PC12细胞模型，发现青蒿琥酯通过AMPK-mTOR-TFEB通路抑制FUNDC1介导的过度线粒体自噬，减少细胞凋亡并改善神经功能。该研究为脑I/R损伤提供了新的治疗靶点，发表于《Brain Research Bulletin》。

　　

脑缺血/再灌注（I/R）损伤是中风后常见的继发性病理过程，尽管溶栓和取栓治疗能恢复血流，但再灌注本身会引发氧化应激、炎症和线粒体功能障碍，最终导致神经元死亡。其中，线粒体自噬（mitophagy）是一把双刃剑：适度激活可清除损伤线粒体，但过度激活会加速细胞凋亡。青蒿琥酯作为青蒿素的水溶性衍生物，能穿透血脑屏障，但其是否通过调控线粒体自噬发挥神经保护作用尚不明确。

为解决这一问题，国内某研究机构团队在《Brain Research Bulletin》发表研究，通过体内外实验揭示了青蒿琥酯的作用机制。研究人员采用大鼠大脑中动脉闭塞/再灌注（MCAO）模型和氧糖剥夺/复氧（OGD/R）诱导的PC12细胞模型，结合透射电镜观察自噬体、JC-1检测线粒体膜电位、Western blot分析蛋白表达及流式细胞术检测凋亡等技术，系统评估了青蒿琥酯的疗效。

研究结果显示：

1. 青蒿琥酯提升OGD/R刺激的PC12细胞活力并减少凋亡：20 μM青蒿琥酯显著逆转OGD/R导致的细胞活力下降和凋亡率升高（图1B-E）。
2. 抑制过度线粒体自噬：电镜观察到青蒿琥酯减少自噬体数量，同时降低LC3-II/LC3-I比值和FUNDC1磷酸化水平（p-FUNDC1），并恢复线粒体膜电位（图2A-E）。
3. 激活AMPK-mTOR-TFEB通路：磷酸化激酶阵列和Western blot证实青蒿琥酯上调TFEB表达，促进AMPK磷酸化（p-AMPK），抑制mTOR磷酸化（p-mTOR）（图3A-C）。
4. AMPK激动剂验证机制：使用AMPK激动剂Metformin（Met）后，青蒿琥酯对p-FUNDC1和凋亡的抑制作用被逆转，表明其通过AMPK-mTOR-TFEB轴调控线粒体自噬（图4A-C）。
5. 体内实验验证疗效：150 mg/kg青蒿琥酯显著减少MCAO大鼠脑梗死体积，改善神经功能评分和水迷宫学习记忆能力，同时降低脑组织中LC3-II/LC3-I和p-FUNDC1水平（图5A-I）。

讨论部分指出，青蒿琥酯通过双重角色调控线粒体自噬：在正常条件下诱导自噬，而在病理状态下抑制FUNDC1介导的过度激活。其作用机制涉及AMPK-mTOR-TFEB通路的级联反应，其中TFEB作为转录因子调控自噬相关基因，而FUNDC1作为线粒体自噬受体直接参与损伤线粒体的清除。这一发现不仅拓展了青蒿琥酯的临床应用潜力，也为脑I/R损伤提供了精准干预策略。

研究局限性包括模型与人类疾病的差异及未探索其他通路（如氧化应激）的交叉影响。未来需进一步验证长期疗效和多靶点协同作用，以推动临床转化。