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本文聚焦睡眠与铁死亡的双向作用机制，探讨睡眠中断如何通过铁代谢、氧化应激等通路增强铁死亡，反之铁死亡相关细胞损伤又影响睡眠质量，为神经退行性疾病等防治提供新视角。
1. 引言
睡眠是维持生理健康的重要生理过程，与体内激素平衡、免疫系统和神经系统功能密切相关。其在调节脑代谢、免疫功能和整体细胞内稳态中发挥重要作用。铁代谢在睡眠介导的代谢稳态、免疫调节和神经可塑性等生理过程中至关重要，铁稳态失衡可引发代谢功能障碍、免疫失调等。铁死亡是一种铁依赖的程序性细胞死亡，由铁过载引发，以脂质过氧化为主要特征，与多种神经退行性疾病相关。近年研究表明，睡眠与铁死亡间存在双向关联，睡眠异常可能通过影响氧化应激等促进铁死亡发生，本文将从铁死亡机制出发，探讨两者关联及对疾病防治的启示。
2. 铁死亡
2.1 铁代谢与细胞功能
铁是生命中不可或缺的微量元素，参与氧运输、电子传递和 DNA 合成等生理过程。铁的代谢包括吸收、储存、运输和排泄，主要由转运蛋白调控，如二价金属离子蛋白 1（DMT1）、铁转运蛋白（FPN）等。全身铁稳态的核心是铁调素 - 铁转运蛋白（Hepcidin-FPN）调节轴，铁调素通过与 FPN 结合，调控铁的输出，该轴失调可导致慢性疾病性贫血、遗传性血色素沉着症等病理状态。
2.2 铁对细胞的影响
铁失衡，尤其是铁过载，可引发一系列细胞损伤和病理反应，通过催化产生大量活性氧（ROS），破坏细胞膜、蛋白质和 DNA，导致细胞损伤和死亡，还可能触发铁死亡。铁过载与心血管疾病、神经退行性疾病和癌症等多种疾病密切相关，如在遗传性 PLA2G6 相关神经退行性疾病中，铁沉积是致病关键因素。
2.3 铁死亡的核心机制
铁死亡由脂质过氧化驱动，过量铁离子通过芬顿反应产生大量羟基自由基（OH-），与细胞膜不饱和脂肪酸反应引发脂质过氧化，损伤细胞结构致细胞死亡。谷胱甘肽 peroxidase 4（GPX4）是铁死亡的主要调节因子，可减少羟基自由基，抑制铁死亡。除经典 GPX4 通路外，还存在 FSP1-CoQ10 系统等其他调节轴。在铁代谢中，铁蛋白通过 NCOA4 介导的自噬（铁自噬）降解，释放铁离子参与氧化还原反应，促进脂质过氧化。此外，长链脂肪酸 CoA synthase 4（ACSL4）促进脂肪酸合成，是铁死亡的重要促进因子，而 ACSL3 可激活单不饱和脂肪酸（MUFA），抑制铁死亡。
3. 睡眠与铁
3.1 睡眠对铁代谢的调节
睡眠是人体生理修复和代谢调节的关键时期，对铁代谢具有独特调节作用，可通过激素水平和神经内分泌调节系统，影响铁在脑内的吸收、运输、储存和分布，如铁调素等与铁吸收相关的激素在睡眠中呈周期性波动，睡眠不足或失眠可能导致铁蛋白分泌异常，影响铁吸收过程，睡眠时机也与铁的运输和分布密切相关。
3.2 睡眠与氧化应激的关系
睡眠质量与氧化应激密切相关，睡眠时大脑抗氧化系统增强，以对抗睡眠不足或紊乱引起的氧化损伤。睡眠不足会导致抗氧化能力下降，自由基产生增加，诱发细胞氧化损伤。在睡眠剥夺实验中，α-7nAChR 上调可激活下游 PI3K/AKT/GSK-3β 通路，减少促炎因子，增加抗炎因子，减轻神经炎症和氧化应激。
3.3 睡眠与铁死亡的潜在关联
睡眠障碍与铁死亡间存在双向相互作用，由氧化应激和铁代谢失调介导。睡眠紊乱加剧氧化应激，消耗谷胱甘肽（GSH），损害 GPX4 活性，同时睡眠剥夺引发的铁过载放大芬顿反应，产生羟基自由基，驱动铁死亡。慢性睡眠障碍可导致细胞内 GSH 缺乏，GPX4 减少，引发铁死亡，维生素 B6 等可通过调节相关通路缓解铁死亡。睡眠障碍引发的铁死亡不仅存在于大脑，还涉及心脏、肝脏、肾脏、肠道等多个器官，且与帕金森病、阿尔茨海默病等神经退行性疾病密切相关。
4. 铁死亡与睡眠的干预
目前铁死亡的干预策略主要集中在抑制脂质过氧化和调节铁代谢。铁螯合剂如去铁胺（DFA）、亲脂性铁螯合剂吡啶醛异烟酰肼（PIH）可通过调节细胞内脂质过氧化和铁过载抑制铁死亡。抗氧化剂如 fer-1、维生素 A、维生素 B6、维生素 E 等可清除自由基或调节相关因子，抑制铁死亡。但目前针对睡眠障碍引起的铁死亡的研究主要集中在如何改善，对于铁死亡是否改善或消失尚无进一步研究。
5. 总结与未来展望
目前关于睡眠与铁死亡的研究仍处于初步阶段，睡眠障碍可能通过多种途径引发或增加铁死亡的诱导，但两者共同致病的机制研究有限。本文综述了睡眠障碍通过氧化应激、铁稳态失调和脂质过氧化与铁死亡相关的新发现，强调了它们在神经退行性疾病、代谢功能障碍和器官损伤中的共同作用。未来研究需更关注睡眠与铁死亡之间的机制，探索睡眠与铁代谢、氧化应激等的相互作用，识别关键分子节点如 GPX4、FSP1 和 Hepcidin-FPN 轴，为睡眠相关疾病中的铁死亡缓解提供可操作靶点，开发更详细的干预方法，为临床治疗提供新方向。睡眠与铁死亡的关系是一个具有重要临床意义的新研究方向，有望为相关疾病的治疗提供新思路和策略。
