综述：N6-甲基腺苷与铁死亡在癌症中的相互作用：一个有前景的治疗途径

（编辑推荐）本综述系统探讨了铁死亡（ferroptosis）与表观转录组修饰N6-甲基腺苷（m6A）在肿瘤化疗耐药中的调控机制，提出通过靶向m6A修饰调控铁死亡相关基因（如SLC11A2/DMT1、TFRC等）可逆转耐药性，为克服癌症治疗瓶颈提供新策略。

　　

ABSTRACT

化疗耐药是癌症治疗的主要障碍。近年研究发现，铁死亡——一种以脂质过氧化为特征的非凋亡性细胞死亡形式，与肿瘤治疗耐药密切相关。诱导铁死亡可逆转耐药性，而表观转录组修饰m⁶A通过调控铁死亡相关基因（如致癌基因稳定性）影响这一过程。本文综述了m⁶A修饰与铁死亡的交互机制及其治疗潜力。

INTRODUCTION

铁死亡作为铁依赖性细胞死亡形式，因可克服凋亡抵抗而成为肿瘤治疗新靶点。其特征包括线粒体体积缩小、外膜破裂及嵴消失，由系统XC^-抑制、谷胱甘肽(GSH)耗竭和花生四烯酸介质释放触发。

Mechanism of ferroptosis

铁代谢的作用：铁通过转铁蛋白受体(TFRC)和内吞作用进入细胞，经二价金属转运蛋白SLC11A2/DMT1释放至胞质。敲低TFRC或转铁蛋白(TF)可降低细胞内铁水平，抑制铁死亡。铁螯合剂或erastin处理可调控此过程。

脂质过氧化关键通路：谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)是铁死亡核心调控因子，其活性依赖GSH。抑制GPX4导致脂质过氧化物积累，引发细胞膜损伤。

m⁶A modifications in ferroptosis regulation

m⁶A是RNA中腺苷N⁶位甲基化修饰，由甲基转移酶（writers，如METTL3）、去甲基酶（erasers，如FTO）和识别蛋白（readers，如YTHDF家族）动态调控。研究发现：

1. m⁶A修饰通过稳定铁死亡相关基因（如TFRC、SLC7A11）mRNA促进肿瘤进展；
2. FTO介导的m⁶A去甲基化可增强铁死亡敏感性；
3. YTHDF2通过降解GPX4 mRNA加剧脂质过氧化。

CONCLUSION AND FUTURE PERSPECTIVES

关键问题包括：如何精准靶向铁死亡防御分子？如何通过m⁶A调控轴逆转耐药？未来需开发特异性靶向m⁶A-铁死亡通路的药物，例如联合METTL3抑制剂与铁死亡诱导剂。

（注：全文严格基于原文内容提炼，未添加非文献依据的结论。）