IGF2/IGF1R-H3K18la轴介导肿瘤相关雪旺细胞促进唾液腺腺样囊性癌干性重编程的机制研究

唾液腺腺样囊性癌（SACC）的神经微环境与肿瘤进展密切相关，但肿瘤相关雪旺细胞（TA-SCs）的作用机制尚不明确。四川大学华西口腔医院团队通过三维成像和单细胞测序技术，揭示了TA-SCs通过TGF-β1/c-Jun驱动重编程，并分泌IGF2激活IGF1R-H3K18la信号轴，促进SACC干性表型转化。该研究为靶向TA-SCs的联合治疗策略提供了理论依据。

　　

唾液腺腺样囊性癌（SACC）是一种以神经侵袭（PNI）为特征的难治性肿瘤，术后易复发转移，五年生存率不足50%。其独特的"肿瘤-神经交互"微环境中，雪旺细胞（SCs）的作用长期被忽视。近年来，肿瘤相关雪旺细胞（TA-SCs）在胰腺癌等恶性肿瘤中的促癌作用被逐渐揭示，但TA-SCs如何影响SACC进展仍是未解之谜。四川大学华西口腔医院团队在《Cancer Letters》发表的研究，首次系统阐明了TA-SCs通过表观遗传调控机制驱动SACC恶性演进的分子图谱。

研究采用组织透明化三维成像、单细胞RNA测序（scRNA-seq）、类器官共培养等技术体系。通过42例人SACC样本和PDX模型，结合GEO数据库分析，解析了TA-SCs的空间分布特征和转录组异质性。关键实验包括：TGF-β1诱导的SCs重编程模型、CRISPR-Cas9介导的基因编辑、染色质免疫共沉淀（ChIP）检测组蛋白修饰等。

空间分布和共定位
免疫荧光显示S100β⁺雪旺细胞与CK14⁺肿瘤细胞在SACC中紧密共存。三维成像首次可视化TA-SCs沿神经束的"卫星样"分布模式，其密度与临床分期呈正相关。单细胞测序鉴定出TA-SCs特异性高表达TGF-β通路基因和EMT（上皮-间质转化）标记物。

分子机制解析
肿瘤源性TGF-β1通过激活c-Jun促使SCs获得TA-SCs表型。功能实验表明，TA-SCs分泌的IGF2通过旁分泌作用激活SACC细胞的IGF1R，诱导组蛋白H3第18位赖氨酸乳酸化修饰（H3K18la），显著增强肿瘤干性标记物（如SOX2、OCT4）表达。双靶点抑制实验证实，联合阻断TGF-βR1和IGF1R可协同抑制肿瘤球形成能力达73%。

临床意义
该研究创新性提出"TA-SCs-IGF2-H3K18la"轴是SACC干性维持的关键表观遗传开关。动物实验显示，IGF1R抑制剂联合放疗可使肺转移灶减少61%。讨论部分指出，靶向肿瘤-神经胶质交互界面可能成为突破SACC治疗瓶颈的新策略，尤其对伴有PNI的晚期病例具有转化价值。

研究局限性在于TA-SCs亚群异质性仍需更大样本验证，且H3K18la下游效应分子网络有待完善。但这项工作为理解神经微环境调控肿瘤表观遗传重塑提供了范式，被同期评论誉为"打开了癌症神经科学领域的黑匣子"。