7-脱氢胆固醇通过诱导内质网应激促进头颈鳞癌凋亡的机制研究

头颈鳞状细胞癌（HNSCC）治疗面临生存率低、代谢机制不清等挑战。本研究通过转录组和代谢组分析，发现HNSCC依赖胆固醇合成关键酶DHCR7/DHCR24清除毒性代谢物7-脱氢胆固醇（7-DHC），抑制后引发内质网（ER）应激导致凋亡，揭示了靶向胆固醇代谢通路的新治疗策略。

　　

头颈鳞状细胞癌（HNSCC）是致死率高达40-50%的恶性肿瘤，尽管现有靶向EGFR等受体酪氨酸激酶的治疗手段有所进展，但患者生存率仍不理想。这类肿瘤表现出显著的代谢重编程特征，尤其胆固醇代谢异常与癌症进展的关系尚未阐明。更关键的是，传统观点认为癌细胞依赖胆固醇维持膜结构，但最新研究发现某些中间代谢产物可能具有独立生物学功能——这为探索HNSCC治疗提供了全新视角。

美国国立卫生研究院（NIH）资助的研究团队通过多组学技术揭示了HNSCC的独特代谢弱点。研究人员首先对16例患者（含HPV阳性和阴性亚型）的肿瘤/正常组织进行RNA测序（RNA-seq），发现胆固醇合成通路基因显著富集。进一步实验表明，抑制终末合成酶DHCR7或DHCR24会引发7-脱氢胆固醇（7-DHC）蓄积，进而通过激活未折叠蛋白反应（UPR）诱发内质网（ER）应激性凋亡。值得注意的是，外源补充胆固醇无法挽救这种凋亡，证实7-DHC本身具有直接细胞毒性。该研究发表于《Cancer Letters》，为靶向代谢中间产物的抗癌策略提供了理论依据。

关键技术包括：1）16例配对的HNSCC患者组织RNA-seq分析；2）基因集富集分析（GSEA）鉴定固醇代谢通路；3）代谢组学检测7-DHC等中间产物；4）ER应激标志物（如GRP78、CHOP）免疫印迹验证；5）流式细胞术量化凋亡率。

主要结果

1. De novo胆固醇合成通路在头颈肿瘤中上调
   RNA-seq数据显示HNSCC组织中DHCR7/DHCR24等胆固醇合成酶基因表达较正常组织升高2-5倍，且与患者不良预后相关。GSEA证实固醇代谢是肿瘤最显著激活的通路之一。

2. DHCR7/DHCR24抑制触发7-DHC依赖性凋亡
   使用酶特异性抑制剂处理SCC9等细胞系后，细胞内7-DHC水平上升10倍以上，伴随caspase-3激活和凋亡率增加30-50%。外源胆固醇补充实验证实细胞死亡源于7-DHC蓄积而非胆固醇缺乏。

3. 7-DHC通过ER应激途径发挥毒性
   代谢组学发现7-DHC积累导致ER腔中未折叠蛋白增加，激活IRE1α-XBP1和PERK-eIF2α-ATF4-CHOP通路。沉默CHOP可部分逆转凋亡，证实ER应激是核心机制。

结论与意义
该研究首次阐明HNSCC通过上调DHCR7/DHCR24清除毒性代谢物7-DHC以维持存活，突破传统胆固醇代谢研究的框架。这种"代谢物解毒"机制为开发新型小分子抑制剂提供方向：针对DHCR7/24的设计可能避免他汀类药物对全身胆固醇合成的广泛影响。此外，7-DHC作为内源性ER应激诱导剂的发现，为理解Smith-Lemli-Opitz综合征（7-DHC代谢障碍疾病）与癌症易感性的关联提供线索。未来研究可探索DHCR抑制剂与EGFR靶向药的协同效应，或对HPV阳性/阴性亚型的差异化疗效。