综述：肝细胞癌转移中细胞分化相关信号通路的作用

这篇综述系统阐述了Hippo-YAP/TAZ、Wnt/β-catenin、Notch、Hedgehog和JAK/STAT等细胞分化相关信号通路在肝细胞癌（HCC）转移中的调控机制，揭示了这些通路通过上皮-间质转化（EMT）、细胞外基质（ECM）重塑等过程促进肿瘤侵袭转移的分子机制，并探讨了针对这些关键通路的精准治疗策略。

　　

Abstract
原发性肝癌是全球癌症相关死亡的第三大原因，其中肝细胞癌（HCC）占80%以上。由于早期诊断率低和治疗选择有限，晚期HCC患者的中位总生存期仅约一年。癌症转移是HCC死亡的主要原因，涉及上皮-间质转化（EMT）、细胞外基质（ECM）重塑、血管生成和失巢凋亡抵抗等关键步骤。在HCC转移过程中，调控细胞增殖、分化和凋亡的信号通路（如Hippo-YAP/TAZ、Wnt/β-catenin、Notch、Hedgehog和JAK/STAT）发生失调，促进HCC细胞的侵袭性生长和远处迁移。针对这些通路的治疗策略正在开发中，这些新药可能具有更好的耐受性和更少的不良反应。

Introduction
HCC的发病机制涉及遗传易感性、病毒和非病毒危险因素、细胞微环境、免疫反应和慢性肝病严重程度等多因素相互作用。尽管努力提高早期检测率，但仅46%的HCC病例在早期诊断，且治愈性治疗选择有限。未治疗的HCC中位总生存期（OS）不足一年。人类肿瘤的发展涉及癌基因激活和抑癌基因失活。转移是癌症进展的标志，包括肿瘤细胞从原发部位脱离、侵入附近组织、穿透血管系统、通过血流循环和在远处器官形成继发性肿瘤等一系列连续步骤。

Hippo-YAP/TAZ
Hippo信号通路又称Salvador/Warts/Hippo（SWH）通路，由多个抑癌基因和一个原癌基因组成。Hippo激酶与适配蛋白Sav一起激活LATS/Warts激酶。果蝇组织中这些基因的失活突变会导致组织过度生长和肿瘤形成。在HCC中，Hippo通路的失调通过YAP/TAZ的异常激活促进肿瘤细胞的增殖和转移。

Wnt/β-catenin
Wnt信号通路在调控细胞增殖、分化、迁移、极性和组织可塑性等过程中起关键作用。目前已经鉴定了三条Wnt信号通路：经典Wnt通路、非经典Wnt/平面细胞极化（Wnt/PCP）通路和非经典Wnt/Ca²⁺通路。Wnt经典通路，又称Wnt/β-catenin通路，由四个组分组成。在HCC中，Wnt/β-catenin通路的异常激活通过促进EMT和ECM重塑驱动肿瘤转移。

Notch
Notch信号通路主要通过相邻细胞间的细胞间通讯发挥作用。Notch是一种跨膜受体，通过直接的细胞间接触介导关键的细胞功能。Notch-配体相互作用启动信号级联反应，调控组织分化、增殖和凋亡。Notch系统的核心组分包括Notch受体、Delta/Serrate/LAG-2（DSL）配体和CBF1/RBPJ-kappa/Su(H)/Lag1（CSL）DNA结合蛋白。在HCC中，Notch通路的失调通过促进肿瘤干细胞特性和EMT增强转移潜能。

Hedgehog
Hedgehog（Hh）信号通路由Hh配体激活，Hh配体与Patched（Ptch）受体结合，后者与Smoothened（Smo）共同发挥作用。HSC包括几个关键蛋白：丝氨酸/苏氨酸激酶Fused（Fu）、丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂Su(Fu)、肌动蛋白样蛋白Costal2（Cos2）和锌指转录因子Cubitus interruptus（Ci）。在HCC中，Hh通路的异常激活通过促进血管生成和EMT驱动肿瘤转移。

JAK-STAT
JAK-STAT通路是在研究细胞对干扰素（IFN）反应时发现的。Janus酪氨酸激酶（JAK）属于非受体蛋白酪氨酸激酶家族，包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。信号转导和转录激活因子（STAT）作为核转录因子发挥作用，已鉴定出七种蛋白：STAT1-4、STAT5a、STAT5b和STAT6。在HCC中，JAK-STAT通路的异常激活通过促进炎症反应和肿瘤细胞存活驱动转移。

Interactions between cell differentiation-related signaling pathways
细胞信号通路之间错综复杂的相互作用构成了一个复杂的、动态调控的网络，在HCC的发展和进展中至关重要。研究表明，调控肝癌进展的关键信号通路之间存在复杂的串扰机制。Hippo、Notch和Wnt通路之间的分子相互作用尤为显著。Hippo失活后，YAP/TAZ与Notch信号形成正反馈环：YAP/TAZ上调Jag1表达，而Notch胞内结构域（NICD）增强YAP/TAZ转录活性。

Treatment through regulation of signaling pathways
调控细胞分化的信号通路的失调导致肿瘤转移和治疗抵抗。最近在理解HCC分子机制方面的进展揭示了几个关键信号网络作为有前景的治疗靶点。各种干预方法代表了改善HCC患者预后的潜在策略，特别是对于那些治疗选择有限的晚期或复发性疾病患者。

Conclusion
调控细胞分化、增殖和存活的信号通路与HCC转移之间存在错综复杂的关联。此外，这些通路之间相互依赖的串扰共同而非独立地调控它们的功能。该领域最近的研究重点集中在阐明通路失调及其在HCC进展中作用的复杂调控网络。针对这些信号级联的多方面干预已成为改善HCC患者预后的关键策略。