PKCα磷酸化FACI调控其功能转换：从网格蛋白介导的内吞作用到肠肝细胞巨胞饮作用的关键机制及病原体入侵新途径

本研究揭示了蛋白激酶Cα（PKCα）通过磷酸化FACI蛋白（S9/S37位点）使其从网格蛋白包被小泡解离并转位至质膜，进而激活巨胞饮作用的关键机制。研究人员采用生化、蛋白质组学和基因敲除小鼠模型，发现FACI通过结合14-3-3ζ释放SSH1磷酸酶，激活cofilin-1驱动肌动蛋白重塑，促进肠肝细胞巨胞饮及沙门氏菌入侵。该发现为理解细胞内吞途径转换和肠道病原体感染提供了新靶点。

　　

在细胞代谢和病原体防御领域，内吞途径的动态调控一直是核心科学问题。肠肝细胞特异性表达的FACI蛋白此前被证实参与网格蛋白介导的内吞作用（clathrin-mediated endocytosis），但其在巨胞饮（macropinocytosis）中的潜在功能尚属空白。更关键的是，病原体如沙门氏菌（Salmonella typhimurium）如何劫持宿主细胞内吞机制实现感染，这一过程亟待阐明。

为破解这些谜题，研究人员通过多学科交叉方法展开攻关。利用FACI^-/-基因敲除小鼠模型结合磷酸化蛋白质组学，发现PKCα对FACI的S9/S37位点磷酸化是功能转换的"分子开关"。免疫共沉淀技术揭示FACI与14-3-3ζ的结合可释放被隔离的SSH1磷酸酶，进而激活cofilin-1介导的肌动蛋白骨架重组。通过荧光标记和活细胞成像，首次捕捉到FACI从网格蛋白包被小泡向质膜动态转位的过程。

研究结果部分：

1. BACKGROUND & AIMS
   证实FACI在肠肝细胞特异性表达，且受CREB-H调控。前期工作已明确其在内吞中的作用，但PKCα是否调控其功能转换尚未可知。

2. METHODS
   采用磷酸化抗体检测、质谱分析和细菌入侵实验等构建完整证据链。

3. RESULTS

   • PKCα磷酸化驱动FACI空间重定位：磷酸化修饰使FACI脱离网格蛋白包被小泡，转位至质膜启动巨胞饮。
   • 肌动蛋白重塑机制：FACI-14-3-3ζ-SSH1-cofilin-1信号轴促进肌动蛋白解聚，形成巨胞饮所需膜突起。
   • 病原体入侵新途径：沙门氏菌感染实验显示FACI缺失使细菌内化效率降低60%。

4. CONCLUSION
   该研究首次阐明PKCα-FACI轴通过磷酸化编码的"功能开关"机制，协调内吞与巨胞饮的平衡。这不仅为理解细胞物质运输提供新范式，更揭示肠道病原体利用宿主蛋白磷酸化劫持内吞途径的进化策略。

这项发表于《Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology》的研究具有双重意义：在基础科学层面，提出"磷酸化编码的膜运输重编程"新概念；在医学应用层面，FACI-SSH1-cofilin-1通路可作为阻断肠道感染的潜在靶点。特别值得注意的是，FACI在肠肝组织的特异性表达提示其可能成为器官靶向治疗的理想靶标。