Hippo信号通路调控的C4orf48/NICOL作为NELL2共因子驱动尤文肉瘤的分子机制

尤文肉瘤治疗面临EWS-FLI1靶向治疗困境，德克萨斯大学健康科学中心团队通过分泌组蛋白质组学发现FAT4-Hippo信号轴调控的C4orf48/NICOL是NELL2信号的关键共因子，揭示其作为尤文肉瘤新型治疗靶点的潜力，为破解EWS-FLI1"无药可靶"难题提供新思路。

　　

尤文肉瘤是儿童骨与软组织中最具侵袭性的癌症之一，其典型特征是EWS基因与ETS家族转录因子（多为FLI1）的染色体易位形成致癌融合蛋白EWS-FLI1。尽管EWS-FLI1被公认为疾病驱动因子，但因其转录因子特性难以靶向，被称为"完美却无药可及的靶点"。既往研究多聚焦于EWS-FLI1调控的细胞内事件，而其对肿瘤微环境的调控机制知之甚少。德克萨斯大学健康科学中心Yuzuru Shiio团队在《Cellular Signalling》发表的研究，通过系统解析EWS-FLI1调控的分泌组网络，发现了连接Hippo信号与NELL2通路的关键分子开关。

研究团队采用分泌组蛋白质组学筛选EWS-FLI1调控的分泌蛋白，结合RNA干扰、基因过表达和功能回复实验验证靶点依赖性，通过免疫共沉淀和信号通路分析解析分子机制。利用临床样本RNA测序数据（GSE288384）和TCGA数据库进行临床相关性验证。

Ewing sarcoma depends on FAT4, a target of EWS-FLI1
通过比较EWS-FLI1沉默与对照A673细胞的分泌组差异，发现FAT4（一种激活Hippo信号的非典型钙粘蛋白）的表达受EWS-FLI1直接调控。FAT4沉默导致尤文肉瘤细胞增殖抑制和凋亡增加，证实其为EWS-FLI1下游的关键依赖性因子。

C4orf48/NICOL links FAT4-Hippo signaling and NELL2 signaling
研究发现FAT4通过激活Hippo信号级联反应调控分泌蛋白C4orf48/NICOL的表达。C4orf48作为NELL2（团队先前发现的尤文肉瘤必需细胞因子）的共因子，能增强NELL2与受体Robo3的结合，进而抑制cdc42对BAF染色质重塑复合体的破坏作用，形成EWS-FLI1转录活性的正反馈循环。

Therapeutic implications
该研究首次揭示细胞外基质蛋白C4orf48/NICOL在尤文肉瘤中的核心作用，阐明其通过整合FAT4-Hippo信号与NELL2-Robo3-cdc42-BAF通路网络维持肿瘤恶性表型的分子机制。这不仅为理解EWS-FLI1重塑肿瘤微环境提供新视角，更通过发现可靶向的分泌蛋白依赖性，为突破EWS-FLI1靶向治疗瓶颈开辟了新途径。研究提出的"靶向分泌组"策略，可能适用于其他依赖转录因子驱动的恶性肿瘤治疗研究。