STING激动剂：肿瘤免疫治疗关键调控因子的突破性进展

本文系统综述了cGAS-STING信号通路在肿瘤免疫治疗中的双刃剑作用，重点探讨了STING激动剂作为新一代免疫治疗剂的研发进展。研究人员通过解析该通路在肿瘤微环境中的免疫调节机制，提出将STING靶向治疗与现有免疫疗法（如ICIs、ACT）联用的创新策略，为克服临床响应异质性提供了理论依据。该研究对推动个性化肿瘤免疫联合治疗方案具有重要指导价值。

　　

肿瘤免疫治疗已成为继手术、化疗和放疗之后的第四大癌症治疗支柱，但现有免疫疗法如过继性细胞转移（ACT）和免疫检查点抑制剂（ICIs）存在临床响应率低、个体差异大等瓶颈问题。全球癌症统计显示，2020年新发癌症病例达1930万，死亡近1000万，其中乳腺癌（11.7%）、肺癌（11.4%）等恶性肿瘤占比最高。这一严峻现状亟需开发新型免疫治疗策略。

cGAS（cyclic GMP-AMP synthase）-STING（stimulator of interferon genes）通路作为先天免疫系统的核心DNA感知机制，通过调控自噬、凋亡等过程，在抗病毒/抗肿瘤防御中发挥关键作用。近年研究发现，该通路具有双重调控特性：既能激活肿瘤杀伤免疫，又可通过微环境调节促进肿瘤进展。这种复杂性使其成为肿瘤免疫治疗的理想靶点。中国研究人员在《Cellular Signalling》发表的综述，系统阐述了STING激动剂的研发突破及其联合治疗策略的创新应用。

研究团队采用文献计量学方法系统梳理了全球cGAS-STING通路研究进展，重点分析了PubMed收录的临床试验数据。通过分子机制解析、临床前模型验证和临床试验数据整合，评估了不同结构类型STING激动剂（如CDNs类似物）的药效学特征。

Advances in the cGAS-STING pathway and its agonists
研究揭示cGAS通过催化生成cGAMP激活STING蛋白，进而招募TBK1激酶并磷酸化IRF3/NF-κB转录因子，驱动I型干扰素（IFN）产生。该机制是连接DNA损伤与免疫应答的核心枢纽。

Progress of CDNs-like STING agonists in tumor immunotherapy
临床前研究表明，STING激动剂DMXAA可通过非经典IFN信号通路发挥抗白血病作用，而锰离子能显著增强cGAS-STING介导的免疫应答，为临床转化提供新思路。

STING agonists in combination with tumor immunotherapy
STING激活与VEGFR2阻断疗法联用可重塑肿瘤血管；与PD-1/CTLA-4抑制剂协同可增强T细胞浸润；与放疗联合能诱导远端抗肿瘤效应，展现"原位疫苗"潜力。

Conclusion and future directions
该研究确立了STING通路在协调抗肿瘤免疫中的核心地位，提出"时空特异性给药"和"生物标志物导向的精准治疗"是突破当前临床转化瓶颈的关键。通过优化纳米递药系统与免疫疗法组合策略，有望解决STING单药治疗的异质性问题。

这项研究为开发下一代肿瘤免疫联合治疗方案提供了理论框架，其创新性体现在：首次系统论证了STING通路双重调控的分子基础；建立了激动剂结构与临床应答的关联模型；提出了微环境重塑与免疫激活协同的治疗新范式。这些发现将推动个性化癌症免疫治疗进入新阶段。