Semaglutide通过抑制Slc27a2表达缓解脂毒性心肌损伤的分子机制研究

本研究针对肥胖相关心血管损伤的分子机制，探索了GLP-1类似物Semaglutide的心脏保护作用。研究人员通过构建高脂饮食小鼠模型，结合转录组学和代谢组学技术，发现Semaglutide通过腺苷A2A受体下调Slc27a2/FATP2表达，改善心肌细胞脂质沉积和氧化应激，为肥胖相关心衰提供了新治疗靶点。

　　

随着全球肥胖人口突破6.5亿，肥胖已成为心血管疾病的重要诱因。尽管GLP-1受体激动剂Semaglutide在临床中显示出显著的心血管保护效应，但其直接作用于心肌细胞的分子机制始终成谜。尤其令人困惑的是，该药物甚至在患者体重尚未明显降低前就已显现心脏获益，暗示存在独立于减重之外的直接保护通路。

河北省人民医院的研究团队通过多组学联用策略，揭示了Semaglutide对抗脂毒性心肌损伤的全新机制。研究发现高脂饮食会显著上调心肌细胞膜上的脂肪酸转运蛋白Slc27a2（又称FATP2），导致脂质异常沉积、氧化应激加剧和心肌细胞凋亡。而Semaglutide能通过激活腺苷A_2A受体，有效抑制Slc27a2表达，改善心肌脂代谢紊乱。这一发现为理解Semaglutide的"心脏-代谢"双重保护作用提供了关键理论支撑。

研究采用C57BL/6J小鼠构建20周高脂饮食模型，通过超声心动图评估心功能，结合转录组测序筛选关键靶点。体外实验采用腺苷受体激动剂/拮抗剂干预验证信号通路，并运用代谢组学分析脂质代谢变化。临床样本分析进一步验证了肥胖患者心肌Slc27a2表达与心功能的相关性。

【动物模型构建】高脂饮食诱导的小鼠出现典型代谢综合征表现，包括体重增加、糖耐量受损和心功能下降，心肌组织可见明显脂滴沉积和Slc27a2过表达。

【Semaglutide干预效果】治疗组小鼠心输出量提升23%，心肌细胞凋亡率降低40%，伴随Slc27a2表达显著下调。值得注意的是，腺苷A_2A受体拮抗剂可抵消这种保护作用，而激动剂则能模拟Semaglutide效应。

【分子机制解析】RNA测序揭示Semaglutide通过cAMP-PKA信号通路调控Slc27a2转录。代谢组学显示治疗组心肌长链脂肪酸含量减少34%，β氧化关键酶活性提升2.1倍。

【临床意义验证】在肥胖患者心肌标本中，Slc27a2表达水平与左室射血分数呈显著负相关（r=-0.62）。

这项发表于《Chemico-Biological Interactions》的研究首次阐明Semaglutide通过"腺苷A_2A受体-Slc27a2"轴发挥心脏保护作用的完整机制。不仅解释了该药物快速起效的特点——通过直接调控心肌细胞脂代谢而非依赖缓慢的减重过程，更重要的是发现了Slc27a2可作为肥胖相关心衰的新型生物标志物和治疗靶点。研究团队特别指出，针对该通路的药物开发可能为无法耐受GLP-1类药物的患者提供替代治疗方案。

值得注意的是，Shuchun Chen等作者在讨论部分强调，Semaglutide对Slc27a2的调控具有组织特异性，这解释了为何其不会影响肠道对必需脂肪酸的吸收。这种精准调控特性使其在代谢性疾病治疗中兼具高效性和安全性优势，为下一代抗肥胖药物的设计提供了重要参考。