ACE2-Ang-(1-7)-Mas轴调控铁死亡（Ferroptosis）抑制低氧性肺动脉高压血管重塑的机制研究

针对低氧性肺动脉高压（HPH）血管重塑（PVR）治疗靶点不足的难题，新疆医科大学团队通过激活ACE2-Ang-(1-7)-Mas轴，首次揭示该通路通过诱导铁死亡抑制肺动脉平滑肌细胞（PASMCs）异常增殖，逆转低氧诱导的PVR。研究证实ACE2上调可降低GPX4/SLC7A11表达，为HPH治疗提供新策略。

　　

在青藏高原等低氧环境中，低氧性肺动脉高压（HPH）发病率高达18%，其核心病理特征——肺动脉血管重塑（PVR）如同"沉默的杀手"，导致肺动脉壁不可逆增厚。当前药物仅能缓解血管收缩，却无法逆转PVR这一"致命改建"。更棘手的是，肺动脉平滑肌细胞（PASMCs）在缺氧环境下获得"永生"能力，异常增殖且抗拒死亡。新疆医科大学团队在《Chemico-Biological Interactions》发表的研究，犹如拨开迷雾的探照灯，首次揭示ACE2-Ang-(1-7)-Mas轴可通过铁死亡（Ferroptosis）这一新型细胞死亡方式，精准狙击"叛变"的PASMCs。

研究采用Sugen5416联合低氧（SuHx）小鼠模型模拟人类HPH，通过超声心动图评估心功能，结合免疫印迹和免疫荧光检测GPX4/SLC7A11表达。体外实验采用低氧培养的人PASMCs，使用小干扰RNA（siRNA）敲低GPX4，并检测细胞增殖标志物PCNA和周期蛋白变化。

ACE2-Ang-(1-7)-Mas轴逆转低氧诱导的PVR
超声显示SuHx组肺动脉加速时间/射血时间（PAAT/PET）比值显著缩短，而Ang-(1-7)治疗组比值回升43%。病理切片更直观显示：激活ACE2轴使肺动脉中膜厚度降低2.1倍，MLN-4760抑制剂则加剧血管重塑。

铁死亡抵抗是PVR的关键特征
缺氧环境下，PASMCs中GPX4和SLC7A11表达异常升高3.5倍，形成"铁死亡防火墙"。有趣的是，ACE2过表达使这堵防火墙坍塌——GPX4蛋白水平下降62%，伴随脂质过氧化产物4-HNE积累2.8倍。

GPX4 knockdown的调控效应
当研究人员用siRNA击倒GPX4后，低氧培养的PASMCs中CyclinD1表达骤降75%，细胞增殖被显著抑制。这种效应与ACE2激活表型高度一致，揭示GPX4是ACE2轴下游的关键执行者。

讨论与启示
该研究构建起"缺氧-ACE2下调-铁死亡抵抗-血管重塑"的完整病理链条。临床意义在于：① 突破现有HPH治疗仅靶向血管舒张的局限；② 首次证实ACE2激动剂可能通过诱导铁死亡成为"血管重塑逆转剂"；③ 为高原医学提供特异性靶点。值得关注的是，研究中GPX4抑制剂与ACE2激活的协同效应，为开发联合治疗方案指明方向。作者yiliyaer nijiati团队特别指出，ACE2-Ang-(1-7)-Mas轴可能通过HIF-1α调控铁死亡相关蛋白，这一发现将低氧适应机制与细胞死亡程序巧妙关联。