JMJD3抑制通过调控H3K27me3/NF-κB/Nrf2通路减轻LPS/D-Gal诱导的急性肝损伤：表观遗传治疗新策略

《Chemico-Biological Interactions》：Inhibition of JMJD3 attenuates acute liver injury by suppressing inflammation and oxidative stress in LPS/D-Gal-induced mice

本研究针对急性肝损伤（ALI）缺乏有效治疗靶点的临床难题，聚焦组蛋白去甲基化酶JMJD3（KDM6B）在炎症与氧化应激中的双重调控作用。研究人员通过LPS/D-Gal诱导的小鼠模型和RAW264.7巨噬细胞实验，发现GSK-J1抑制JMJD3可显著降低促炎因子释放，同时通过升高H3K27me3水平抑制NF-κB通路，并激活Nrf2/HO-1抗氧化途径。该研究为ALI的 epigenetic therapy 提供了新靶点，相关成果发表于《Chemico-Biological Interactions》。

　　

急性肝损伤（ALI）是临床常见的危重症，其发病机制涉及复杂的炎症级联反应和氧化应激损伤。尽管已知巨噬细胞极化（M1/M2型）和组蛋白修饰参与其中，但表观遗传调控的具体分子机制尚不明确。尤其值得注意的是，组蛋白H3第27位赖氨酸的三甲基化（H3K27me3）作为重要的基因沉默标记，其动态变化如何影响ALI进程仍待揭示。JMJD3（又称KDM6B）作为特异性去除H3K27me2/3的组蛋白去甲基化酶，在多种炎症性疾病中起关键作用，但其在ALI中的调控网络尚未系统研究。

针对这一科学问题，佛山大学的研究团队在《Chemico-Biological Interactions》发表论文，通过整合体内外实验模型，首次阐明JMJD3通过"表观遗传-炎症-氧化应激"三轴调控网络加重ALI的分子机制。研究发现，JMJD3在LPS/D-Gal诱导的ALI模型中表达显著上调，而特异性抑制剂GSK-J1或siRNA敲低JMJD3后，不仅能抑制巨噬细胞M1型极化，还能通过双重调控NF-κB炎症通路和Nrf2抗氧化通路减轻肝损伤。这项研究为开发基于表观遗传修饰的ALI治疗策略提供了理论依据。

关键技术方法包括：1）LPS/D-Gal诱导的小鼠ALI模型构建；2）CCK-8法检测巨噬细胞活力；3）qPCR和Western blot分析基因表达；4）ELISA检测血清炎症因子；5）肝组织H&E染色评估病理损伤；6）比色法测定氧化应激指标（MDA、SOD等）；7）染色质免疫共沉淀（ChIP）验证H3K27me3修饰变化。

【JMJD3 Inhibition or knockdown reduces inflammatory cytokine expression in RAW264.7 cells】
通过LPS刺激RAW264.7巨噬细胞建立炎症模型，发现10 μM GSK-J1预处理可显著抑制TNF-α、IL-6等促炎因子的分泌（降低约50%），同时siRNA敲除JMJD3获得类似效果。机制上，JMJD3抑制导致H3K27me3在全基因组水平升高，进而阻碍NF-κB p65亚基的核转位。

【JMJD3 inhibition alleviates LPS/D-Gal-induced acute liver injury】
小鼠实验显示，GSK-J1处理组血清ALT/AST水平较模型组下降60%，肝组织病理评分改善。肝组织中M1型标志物iNOS表达降低，而M2型标志物Arg1升高，表明JMJD3调控巨噬细胞极化平衡。

【JMJD3 inhibition activates Nrf2/HO-1 pathway】
氧化应激分析发现，GSK-J1处理显著提升肝组织SOD、GSH等抗氧化酶活性，同时降低MDA含量。Western blot显示Nrf2核转位增加，其下游靶基因HO-1表达上调2.3倍。

【讨论与结论】
本研究首次揭示JMJD3通过"表观遗传开关"机制同时调控炎症和氧化应激：1）通过降低H3K27me3修饰促进NF-κB依赖的炎症基因转录；2）通过抑制Nrf2/HO-1通路削弱细胞抗氧化防御。这种双轨调控模式使JMJD3成为ALI治疗的理想靶点。GSK-J1作为特异性抑制剂，不仅能减轻肝细胞坏死，还可能通过重编程巨噬细胞表型打破"炎症-氧化"恶性循环。该发现为开发基于表观遗传修饰的ALI联合治疗方案提供了新思路，未来需进一步探索JMJD3在不同病因ALI中的普适性调控机制。