综述：2024年癌症中IRAK4研讨会会议报告：亮点与临床进展

这篇综述聚焦IRAK4（白细胞介素-1受体相关激酶4）在癌症中的关键作用，总结了2024年研讨会的最新进展。文章详细探讨了IRAK4通过TLR（Toll样受体）和NF-κB（核因子κB）通路驱动肿瘤发生的机制，并重点介绍了靶向药物emavusertib（CA-4948）在血液肿瘤（如AML/MDS）和实体瘤（如胰腺癌）中的临床前及临床试验数据，为克服BCL2i（如venetoclax）耐药性提供了新策略。

　　

Abstract
IRAK4（白细胞介素-1受体相关激酶4）作为丝氨酸/苏氨酸激酶，是IL-1和TLR信号通路的枢纽分子，通过myddosome复合体（含IRAK1/2和MYD88）激活NF-κB和MAPK通路，促进肿瘤细胞存活与炎症反应。研究发现，AML和MDS中剪接体突变导致IRAK4长异构体（IRAK4-L）高表达，进一步加剧NF-κB信号异常。

Introduction
目前临床研发的IRAK4抑制剂包括R835（IRAK1/4双重抑制剂）及其前药R289，以及明星分子emavusertib。后者不仅能抑制IRAK4激酶域，还可靶向FLT3突变体和剪接调控因子CLK/DYRK1，且具备血脑屏障穿透能力。临床前数据显示，emavusertib在AML、PCNSL（原发性中枢神经系统淋巴瘤）和PDAC中均表现出抗肿瘤活性。

IRAK4 in myeloid malignancies
Venetoclax（BCL2抑制剂）耐药是AML治疗难题。研究表明，IRAK4通路激活是重要耐药机制之一。emavusertib与venetoclax联用可显著恢复肿瘤细胞凋亡敏感性，其TakeAim白血病试验的初步数据令人鼓舞。

Clinical Updates
TakeAim淋巴瘤试验中，emavusertib对MYD88突变型淋巴瘤患者显示出客观缓解。在实体瘤领域，针对PDAC和黑色素瘤脑转移的早期试验也观察到疾病控制率提升。

Expert Consensus
研讨会专家一致认为，IRAK4抑制剂通过调控先天免疫和表观遗传重塑，有望成为跨瘤种治疗的"破局者"，尤其对FLT3突变和剪接体异常相关肿瘤具有独特价值。当前需进一步探索生物标志物以优化患者分层。