生物表面活性剂稳定化的KRAS抑制剂Sotorasib纳米混悬剂：基于质量源于设计(QbD)的系统优化与生物利用度提升

针对KRAS G12C突变NSCLC靶向药Sotorasib（AMG-510）存在的溶解度低（BCS IV类）、生物利用度仅20%等问题，研究人员通过质量源于设计(QbD)框架开发了含45% w/w药物的冻干纳米晶体制剂。采用鼠李糖脂(rhamnolipid)与聚乙烯醇(PVA)双稳定剂体系，结合湿法研磨与冻干技术，使纳米晶体在冻融和储存中保持稳定，BET比表面积提升14倍，肠pH(6.8)下溶出率显著提高。该研究为高剂量难溶抗癌药的临床转化提供了新策略。

　　

KRAS基因突变被称为癌症领域的"不可成药靶点"，直到2021年首个靶向KRAS G12C的抑制剂Sotorasib（AMG-510）获FDA批准用于非小细胞肺癌(NSCLC)。然而这款划时代药物面临严峻挑战：作为生物药剂学分类系统(BCS) IV类化合物，其水溶解度仅0.03 mg/mL（pH 6.8-7.4），导致口服生物利用度低至20%。临床需每日服用960mg（8片）的高剂量，不仅加重胃肠/肝毒性，还影响患者依从性。传统增溶技术如微粉化或环糊精包合难以满足需求，而纳米晶体技术通过将药物粒径减至100-500nm可显著提升比表面积，成为突破溶解度限制的新希望。

为解决这一难题，研究人员开展了一项创新研究，成果发表在《Colloids and Surfaces B: Biointerfaces》。研究采用质量源于设计(QbD)方法学，结合双离心湿法研磨与冻干技术，开发出载药量达45% w/w的Sotorasib纳米晶体。关键技术包括：1) 通过预筛选确定鼠李糖脂(rhamnolipid)与聚乙烯醇(PVA)最优稳定剂组合；2) 湿法研磨参数优化控制粒径分布；3) 冻干保护剂(HPβ-CD/海藻糖)筛选防止纳米聚集；4) BET比表面积分析验证纳米化效果；5) 体外溶出与3个月加速稳定性评价。

材料与方法
研究采用>99%纯度的Sotorasib原料，通过HPLC（流动相乙腈-磷酸盐缓冲液70:30，pH 3.5）进行质量控制。预筛选实验发现非离子型聚合物PVA与阴离子生物表面活性剂鼠李糖脂具有协同稳定作用，能有效抑制奥斯特瓦尔德熟化(Ostwald ripening)。

Analytical Method
建立的HPLC方法在0.1-50μg/mL范围内线性良好(R²>0.999)，日内/日间精密度RSD<2%，满足纳米制剂的质量评价需求。

Pre-screening studies
关键发现：单独使用常规稳定剂(如HPMC、SLS)会导致药物溶解而非纳米化，而鼠李糖脂/PVA组合在0.1% w/v浓度下既能稳定纳米晶体又不增加药物溶解度，zeta电位达-35mV表明静电稳定机制占主导。

结论
该研究成功构建了具有三重优势的纳米制剂：1) 冻干粉末在40°C/75%RH条件下3个月保持稳定，重分散后粒径恢复至(218±12)nm；2) BET分析显示纳米化使比表面积增加14倍，孔隙率提升促进溶出；3) 在模拟肠液(pH 6.8)中2小时释放度达85%，显著高于原料药(32%)。固态表征证实纳米晶体经研磨-冻干后结晶度降低但未转变成无定形，SEM显示颗粒形态均一无聚集。

这项研究的突破性在于：首次将生物表面活性剂应用于KRAS抑制剂纳米制剂，其生态友好特性优于传统合成表面活性剂；通过QbD框架建立的工艺参数设计空间，为工业化生产提供明确指导；冻干制剂形式解决了纳米混悬液储存难题，可直接填充胶囊或压片。对于需要长期用药的NSCLC患者，该技术既能降低服药负担（减少片剂数量），又能通过提升生物利用度潜在降低剂量相关毒性，具有重要临床转化价值。