基于计算生物学和分子对接的肝X受体新型调节剂发现及其化学-药代动力学特征研究

本研究针对肝X受体（LXRs）调节剂临床应用受限的问题，通过整合RNA-seq、人类蛋白质图谱等多组学数据，系统解析了LXR-α/β的组织分布与疾病关联，并采用分子对接和分子动力学模拟技术筛选出ZINC000095464663等新型口服候选化合物。该研究为代谢性疾病治疗提供了潜在靶向药物，发表于《Computational Toxicology》。

　　

肝X受体（Liver X Receptors, LXRs）作为核受体家族成员，在调控胆固醇、脂肪酸和葡萄糖代谢中扮演核心角色。尽管LXR-α（NR1H3）和LXR-β（NR1H2）已被证实是治疗动脉粥样硬化等代谢疾病的潜在靶点，现有激动剂如T0901317因导致肝脂肪变性等副作用难以临床应用。这一矛盾促使研究人员探索更具选择性的LXR调节剂。

来自中国的研究团队通过多维度分析揭示了LXRs的生物学特性。首先利用人类蛋白质图谱和RNA-seq数据库绘制了LXR-α/β的组织表达图谱，发现LXR-α在脂肪组织特异性高表达，而LXR-β呈广泛分布。基因-疾病关联分析进一步证实二者在代谢紊乱中的关键作用。基于此，研究采用计算机辅助药物设计策略：对11种已知配体进行分子对接评分，优选T0901317（LXR-α结合能-9.1 kcal/mol）和AZ876（LXR-β结合能-8.7 kcal/mol）作为模板，通过虚拟筛选获得ZINC000095464663等新型化合物，其结合自由能优于先导化合物（LXR-α达-10.2 kcal/mol），且分子动力学模拟显示稳定结合模式。

关键技术方法包括：1）基于公共数据库（DisGeNET、WebGestalt）的LXRs表达与通路分析；2）采用AutoDock Vina进行分子对接；3）运用GROMACS进行100 ns分子动力学模拟评估复合物稳定性；4）通过SwissADME预测化合物类药性。

【mRNA和蛋白表达分析】显示LXR-α在代谢活跃组织富集，而LXR-β具管家基因特征，暗示二者功能分化。【网络分析】揭示LXRs通过调控ABC转运体、ApoE等靶基因影响脂质稳态。【分子对接】发现ZINC000021912925对LXR-β的氢键相互作用优于AZ876。【药代预测】表明新化合物符合Lipinski五规则，口服生物利用度达76%。

结论指出，LXRs的双重调控机制为代谢疾病治疗提供新思路，而发现的ZINC000095464663等候选分子因其高选择性和良好药代特性，有望突破现有激动剂的临床瓶颈。该研究创新性地将生物信息学与计算化学相结合，为靶向LXRs的药物开发奠定了理论基础。