从肝细胞增殖到肿瘤预测：构建肝致癌作用定量不良结局通路(AOP)模型

为解决非遗传毒性致癌物风险评估中传统两年啮齿类动物实验周期长、伦理争议大的问题，荷兰研究人员通过定量不良结局通路(qAOP)框架，整合亚慢性毒性研究中的BrdU标记和增殖性病变数据，采用贝叶斯逻辑回归和响应-响应模型，成功建立了肝细胞增殖与肝肿瘤形成的定量关键事件关系(KER)。该研究证实BrdU标记联合组织病理学指标可显著提高致癌性预测准确性，为基于90天亚慢性研究推导致癌风险基准剂量(BMD)提供了新方法，推动下一代风险评估(NAMs)在监管决策中的应用。

　　

在化学物质安全评估领域，非遗传毒性致癌物的风险预测长期面临重大挑战。传统两年期啮齿类动物致癌性实验不仅耗时耗力，还存在重复性差和伦理争议等问题。更棘手的是，这类致癌物通过多种机制发挥作用，而现有遗传毒性测试体系无法有效识别。随着毒理学研究向机制化、定量化方向发展，建立能够整合新型方法学(NAMs)的评估框架成为当务之急。

针对这一科学难题，荷兰国家公共卫生与环境研究所等机构的研究团队在《Computational Toxicology》发表重要成果。研究聚焦肝脏这一化学毒物的主要靶器官，选择细胞增殖这一致癌过程中的关键事件，创新性地将亚慢性毒性研究中获取的BrdU标记指数和五种增殖相关组织病理学改变作为生物标志物，通过定量不良结局通路(qAOP)框架，建立了从肝细胞持续增殖到肿瘤形成的定量预测模型。

研究团队运用三项核心技术方法：首先采用PROAST软件进行剂量-响应曲线拟合和数据插补；其次通过响应-响应模型量化增殖标志物与肿瘤发生率的关系；最后运用贝叶斯逻辑回归分析整合多源数据，建立致癌概率预测模型。研究数据来源于美国国家毒理学计划(NTP)等技术报告，涵盖51种化学物质的亚慢性和慢性毒性数据。

研究结果部分，"数据筛选获得相对标准化的数据集"显示，通过严格标准从243份组织病理学报告和65份BrdU研究报告中，最终筛选出16种肝致癌物和34种非致癌物的增殖病变数据，以及10种致癌物和3种非致癌物的BrdU数据，构建了高度协调的研究基础。

"亚慢性化学暴露后的增殖性组织病理学病变可预测两年肿瘤发生率"部分证实，虽然增殖性病变特异性高达95%，但敏感性仅41%，存在明显局限性。通过贝叶斯建模发现，仅依赖组织病理学指标会漏检57%的致癌剂量，尤其对低剂量预测效果不佳。

突破性进展体现在"亚慢性化学暴露后肝细胞BrdU标记可建立增殖与肿瘤发生的响应-响应关系"部分。研究团队成功拟合出S形剂量-响应曲线，确定BrdU标记倍数变化1.74倍作为致癌阈值。值得注意的是，"基于内部剂量水平的响应-响应建模"验证了给药剂量与肝脏内浓度模型的等效性，支持直接采用给药剂量进行风险评估的可行性。

关键创新点在"BrdU标记比增殖性病变对两年肿瘤发生率更敏感"中得到体现。BrdU标记将预测敏感性提升至68%，且能检测到更广泛的致癌剂量。最重要的是"结合组织病理学和BrdU标记提高预测准确性"部分，联合模型使敏感性达75%，特异性保持91%，且预测的BMD区间与真实肿瘤数据更接近。

在"应用预测模型获得风险评估基准剂量"示范案例中，研究团队准确预测了WY-14,643的致癌性和TCAB的非致癌性，验证了模型的实用性。

讨论部分强调，该研究首次实现了从亚慢性增殖指标到慢性肿瘤形成的定量预测，其创新点包括：建立首个肝致癌qAOP框架；证实BrdU标记的预测价值；开发出整合多源数据的贝叶斯模型。虽然当前模型仅适用于大鼠肝脏评估，但研究提出的方法论可扩展至其他器官和物种。作者建议将BrdU标记标准化纳入亚慢性研究方案，这将大幅减少对两年致癌实验的依赖，推动21世纪毒性测试愿景的实现。

这项研究为监管科学提供了重要工具，使风险评估者能够基于90天研究数据，通过定量建模预测慢性致癌风险，既符合3R原则（替代、减少、优化），又提高了评估的科学性和效率。随着更多化学物质数据的纳入，该模型有望成为非遗传毒性致癌物风险评估的新标准。